DAGL je zodpovedná za biosyntézu 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
Experimenty knockdownu Zebrafish DAGLα ukázali, že 2-AG moduluje tvorbu axónov v oblastiach stredného a zadného mozgu, čo naznačuje jeho implikáciu pri kontrole zraku a pohybu (Martella et al., 2016).
Inhibícia DAGL znížila pohyb neuroblastov v rastrálnej migračnej pare a keď sa pohybovali, pohybovali sa v náhodných smeroch. Tento účinok bol sprostredkovaný 2-AG a CB1 receptory a má dôležité dôsledky pre pochopenie vývoja CNS (Oudin, Gajendra a kol., 2011; Zhou a kol., 2015).
DAGL moduluje ako napr endokanabinoidyeikosanoidy a diacylglyceroly. Táto lipidová signalizácia moduluje synaptickú plasticitu, neurozápal a správanie súvisiace s bolesť, emócie a závislosti (Ogasawara et al., 2016). Inhibícia DAGL znižuje hladiny 2-AG, ako aj synaptickú plasticitu v hipokampe myší, čo naznačuje, že biosyntéza 2-AG na požiadanie moduluje retrográdnu signalizáciu (Baggelaar et al., 2015). DAGL bol spájaný so synaptickou plasticitou a retrográdnou signalizáciou v niekoľkých štúdiách (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
Závislosť
Expozícia nikotínu u potkanov zvýšila biosyntézu 2-AG vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). 2-AG znižuje signalizáciu GABA, zvyšuje citlivosť VTA na nikotín a zvyšuje senzibilizáciu uvoľňovania DA v nucleus accumbens. Inhibícia DAGL obnovila signalizáciu GABA vo VTA, čím sa DAGL stala zaujímavým cieľom liečby závislostí (Buczynski et al., 2016). Rovnakým riadkom Morphine stiahnutie zvýšilo expresiu DAGLα v nucleus accumbens potkana a zvýšilo potlačenie inhibície vyvolané depolarizáciou, čo naznačuje, že 2-AG sprostredkuje tento proces (Wang et al., 2016). Ďalej štúdia, ktorá testovala účinky kokaínu na neuróny orexínu, našla veľmi podobné výsledky (Tung et al., 2016).
Alzheimerje
Jedna terapeutická indikácia pre CB2 je stimulácia odstraňovania plaku amyloidu pomocou makrofágov. Podobné účinky boli pozorované 2AG a MAGL inhibítory (Chen et al., 2012). CB1 nie je zapojený do klírensu plakov. lzheimerpacienti majú vyššie sérové hladiny. \ t 2AG a PEA, U týchto pacientov sa \ t 2AG pozitívne koreluje s kognitívnym výkonom, ktorý naznačuje terapeutický potenciál. PEA bol nepriamo korelovaný s kognitívnou výkonnosťou, zdôrazňujúc diferenciálne charakteristiky kanabinoidy (Altamura et al., 2015).
anorexia
2AG a AEA sa podieľajú na regulácii príjmu potravy (Fride, Bregman a Kirkham, 2005).
úzkosť
Myši s knockoutom DAGLα vykazovali zníženie 80-u 2-AG, zníženie AEA a zvýšenie strachu a úzkosť odpovede (Jenniches et al., 2016).
rakovina
rakovina močového mechúra
2AG reguluje zápalové a proliferačné procesy buniek karcinómu močového mechúra, pravdepodobne prostredníctvom receptorov CB (Gasperi et al., 2014).
depresia
anandamid úrovniach (av menšej miere 2AG úrovniach) a CB1 dostupnosť receptora sa zvyšuje v hipokampuse (ale nie v prefrontálnom kortexe). Blokovanie endokanabinoidovej systém zabraňuje produkcii nových neurónov, čo naznačuje úlohu kanabinoidy v tomto procese (Hill et al., 2010).
ekzém
V štúdii na myšiach sa zvýšila experimentálna dermatitída 2AG hladiny a potlačenie zápalu cez CB2 receptory (Oka et al., 2006).
epilepsie
Neuronálna aktivita indukuje Cl- príliv cez 2AG/anandamid a CB2 (den Boon a kol., 2014).
Funkčné gastrointestinálne poruchy
Intracerebrovaskulárna aplikácia. \ T anandamid a 2AG pri vredoch vyvolaných etanolom sa javia ako gastro-protektívne, čo svedčí o zapletení endokanabinoidy v centrálnom nervovom systéme (Gyires a Zádori, 2016). U pacientov s hnačkou typu IBS vyššie hladiny 2AG a nižšie úrovne OAS a PEA boli nájdené. Na rozdiel od toho pacienti s IBS typu zápchy mali vyššie hladiny OAS a nižšie úrovne FAAH. tiež PEA hladiny boli nepriamo korelované s abdominálnou bolesť naznačujúc výrazné zapojenie. \ t endokanabinoidovej systém v patofyziológii IBS (Fichna et al., 2013). DAGLa sa exprimuje v enterickom nervovom systéme vrátane gastrointestinálneho traktu. Geneticky zápcha myši a CB1 deficientné myši zvrátili svoje symptómy pomalej gastrointestinálnej motility, intestinálnej kontraktility a zápchy po inhibícii DAGLa. Tieto účinky boli sprostredkované 2-AG a CB1 receptory (Bashashati et al., 2015).
Hypoxicko-ischemická encefalopatia
Cannabinoid receptory CB1 a CB2 sú upregulované a endokanabinoidy ako AEA, 2-AG, OAS a PEA vykazujú zvýšené hladiny po mozgovej ischémii (England a kol., 2015; Lara-Celador a kol., 2013).
nespavosť
Podávanie 2-AG obnovuje spánok na rovnakom modeli materskej separácie, ale nie u potkanov divokého typu, čo dokazuje úlohu \ t endokanabinoidovej v procesoch spánku (Pérez-Morales et al., 2014).
Poruchy metabolizmu, poruchy príjmu potravy a obezita
endokanabinoidy sú odvodené od polynenasýtených mastných kyselín (PUFA) s anandamid a 2AG pochádzajúce z Ω-6 PUFA a EPA a DHA pochádzajúce z Ω-3 PUFA. Typická západná strava má nízky obsah PUFA a má nízky pomer Ω-3 / Ω-6. Posunutie váhy na vyšší obsah Ω-3 vedie k úbytku hmotnosti, pravdepodobne prostredníctvom diferenciálnej aktivácie endokanabinoidovej(Watkins a Kim, 2014). Inhibítory DAGL boli navrhnuté na liečbu metabolických porúch v dôsledku ich účinkov na CB1 receptor cez 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Inhibítory DAGL sa môžu vyhnúť opätovnému dokrmovaniu myší nalačno, pričom majú podobný farmakokinetický profil ako CB1 inverzné agonisty (Deng et al., 2017). Existujú aj ďalšie štúdie, ktoré spájajú aktivitu DAGL a 2-AG s poruchami stravovania (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Inhibícia DAGL tiež vracia účinky na príjem potravy a rýchly pohyb očí do spánku u potkanov spôsobené stimulačnou proteázou aktivovaným receptorom 1 (PPAR-1) v laterálnom hypotalame. To naznačuje synergické akcie medzi PAR1 a 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras a Prospéro-García, 2014).
bolesť
Oxydradikálny stres vyvolaný Nox vyvolal in vitro aktiváciu DAGLβ, čím sa zvýšila biosyntéza 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ moduluje prozápalové signálne kaskády a jeho inhibícia znižuje nociceptívne správanie na modeloch neuropatických a zápalových bolesť (Wilkerson a kol., 2016).
Parkinsonova
Podobné výsledky sa dosiahli s 2AG, hlavné telo endokanabinoidovej (Mounsey a kol., 2015).
psychóza a schizofrénie
Čo sa týka molekulárnych mechanizmov komorbidity medzi konope a. \ T schizofréniesa endokanabinoidovej systému schizofrénie. endokanabinoidy Ako anandamid a 2-AG zohráva dôležitú úlohu psychóza (Manseau a Goff, 2015).
Tinnitus
CB1 receptory a 2AG sú vyjadrené v sluchovom mozgu a ich úlohou môže byť modulácia rovnováhy excitácie a inhibície v sluchových obvodoch (Zhao et al., 2009).
Referencie:
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et. al. (2015). Zvýšenie plazmatických hladín 2-arachidonoylglycerolu v Alzheimerchoroba pacientov ako potenciálny ochranný mechanizmus proti neurodegeneratívnemu poklesu. J. Alzheimers Dis. JAD.
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F.,… van der Stelt, M. (2015). Vysoko selektívny reverzibilný inhibítor identifikovaný komparatívnou chemoproteomikou moduluje aktivitu diacylglycerol-lipázy v neurónoch. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M.,… Sharkey, KA (2015). inhibícia endokanabinoidovej biosyntéza: nový prístup k liečbe zápchy. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolizmus endokanabinoidy. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y.,… Di Marzo, V. (2013). Nový fluorofosfonátový inhibítor biosyntézy endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol s potenciálnym anti-obezita účinky. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipáza inhibuje VTA dopamínové neuróny počas chronickej expozície nikotínu. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., Chen, C. (2012). Monoacylglycerolová lipáza je terapeutickým cieľom Alzheimerchoroby. Mobilné Správy, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ a Werkman, TR (2014). endokanabinoidy vyrobené pri akčnom potenciálnom spaľovaní vyvolávajú Cl (-) prúd cez typ-2 Cannabinoid receptorov v mediálnej prefrontálnej kôre. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., van der Stelt, M. (2017). Triazolové močoviny pôsobia ako inhibítory diacylglycerol-lipázy a zabraňujú opätovnému podávaniu vyvolanému nalačno. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA,… Jordan, J. (2014). Vplyv príjmu tukov na diétu endokanabinoidovej u chudých a obéznych subjektov. obezita, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Anglicko, TJ, Hind, WH, Rasid, NA a O'Sullivan, SE (2015). kanabinoidy v experimentálnom mŕtvica: systematické preskúmanie a metaanalýza. J. Cereb. Metab krvného obehu. Off. J. Int. Soc. Cereb. Metab krvného obehu. 35, 348-358.
Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. a Storr, MA (2014). Selektívna inhibícia FAAH vyvoláva protihnačkový a antinociceptívny účinok sprostredkovaný endokanabinoidy a Cannabinoidamidy mastných kyselín. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointesti. Motil. Soc. 26, 470-481.
Fride, E., Bregman, T. a Kirkham, TC (2005). endokanabinoidy a príjem potravy: novorodenca s dojčením a regulácia chuti do jedla v dospelosti. Experimentálna biológia a medicína (Maywood, NJ), 230(4), 225-234.
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M.,… Doherty, P. (2010). Strata retrográdnosti endokanabinoidovej signalizácie a zníženej neurogenézy dospelých u knock-out myší s diacylglycerolovou lipázou. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gasperi, V., Evangelista, D., Oddi, S., Florenzano, F., Chiurchiù, V., Avigliano, L., Catani, MV a Maccarrone, M. (2014). Regulácia zápalu a proliferácie buniek karcinómu močového mechúra typu 1 a typ-2 \ t Cannabinoid receptory. Život Sci.
Gyires, K. a Zádori, ZS (2016). Úloha kanabinoidy pri obrane gastrointestinálneho sliznice a zápale. Akt. Neuropharmacol. 14, 935-951.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y, Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ, a Christie, BR (2010). endogénnej Cannabinoid signalizácia je potrebná pre dobrovoľné zvýšenie proliferácie progenitorových buniek v hipokampe. bájna morská príšera 20, 513-523.
Janssen, FJ a van der Stelt, M. (2016). Inhibítory diacylglycerol lipáz pri neurodegeneratívnych a metabolických poruchách. Listy o bioorganickej a liečivej chémii, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L.,… Zimmer, A. (2016). úzkosť, Stres a strach Reakcia v myšiach so zníženým endokanabinoidovej Úrovniach. Biologická psychiatria, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lara-Celador, I., Goñi-de-Cerio, F., Alvarez, A. a Hilario, E. (2013). Použitie endokanabinoidovej ako neuroprotektívnu stratégiu pri perinatálnom hypoxicko-ischemickom poškodení mozgu. Neural Regen. Res. 8, 731-744
Manseau, MW, a Goff, DC (2015). kanabinoidy a schizofrénie: Riziká a terapeutický potenciál. Neuroterapeutiká 1 – 9
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). The endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol je zodpovedný za pomalú samovoľnú inhibíciu v neokortikálnych interneurónoch. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O.,… Marzo, VD (2016). Dôležitú úlohu endokanabinoidovej signalizácia vo vývoji funkčného videnia a pohybu v zebrafish. FASEB Journal, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradikálny stres zvyšuje biosyntézu 2-arachidonoylglycerolu: účasť NADPH oxidázy. American Journal of Physiology - Bunková fyziológia, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Mounsey, RB, Mustafa, S., Robinson, L., Ross, RA, Riedel, G., Pertwee, RG, a Teismann, P. (2015). Zvýšenie úrovne. \ T endokanabinoidovej 2-AG je neuroprotektívny v 1-metyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridínovom myšom modeli Parkinsonovej choroby. Exp. Neurol.
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H.,… van der Stelt, M. (2016). Rýchle a hlboké prepájanie signalizačných sietí mozgových lipidov akútnou inhibíciou diacylglycerol lipázy. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oka, S., Wakui, J., Ikeda, S., Yanagimoto, S., Kishimoto, S., Gokoh, M., Nasui, M. a Sugiura, T. (2006). Zapojenie Cannabinoid CB2 receptora a jeho endogénneho ligandu 2-arachidonoylglycerolu v kontaktnej dermatitíde indukovanej oxazolónom u myší. J. Immunol. Baltim. Md 1950 177, 8796-8805.
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endokanabinoidy regulujú migráciu neuroblastov odvodených od subventrikulárnej zóny v postnatálnom mozgu. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). Závislé od DAGL endokanabinoidovej signalizácia: roly v axonálnej dráhe, synaptickej plasticite a dospelej neurogenéze. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE a Prospéro-García, O. (2014). 2-arachidonoylglycerol do laterálneho hypotalamu zlepšuje znížený spánok u dospelých potkanov, ktoré boli podrobené materskej separácii. Neuroreport 25, 1437-1441.
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E.,… Chiou, L.-C. (2016). Orexíny prispievajú k obmedzeniu stresom vyvolaného relapsu kokaínu endokanabinoidovejsprostredkovaná disinhibícia dopaminergných neurónov. Nature Communications, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., Gao, G.-D. (2016). endokanabinoidovej systém reguluje synaptický prenos v nucleus accumbens zvýšením expresie DAGL-a po krátkodobom horizonte morfium Odstúpenie. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Watkins, BA, a Kim, J. (2014). endokanabinoidovej systém: riadenie stravovacieho správania a metabolizmu makronutrientov. Predná. Psychol. 5, 1506.
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL,… Lichtman, AH (2016). Inhibícia piacylglycerol lipázy p reverzuje nociceptívne správanie v myších modeloch zápalových a neuropatických bolesť. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D.,… Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptická diacylglycerolová lipáza sprostredkováva retrográdu endokanabinoidovej potlačenie inhibície v myšacej prefrontálnej kôre. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhao, Y., Rubio, ME, a Tzounopoulos, T. (2009). Výrazná funkčná a anatomická architektúra endokanabinoidovej systém v sluchovom mozgovom kmeni. J. Neurophysiol. 101, 2434-2446.
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G.,… Doherty, P. (2015). Regionálne účinky. \ T endokanabinoidovej, Signalizácia BDNF a FGF receptora na motility neuroblastov a navádzaní pozdĺž rostrálneho migračného prúdu. Molekulárne a bunkové neurovedy, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
