Tam je spor o CB1 expresia v AD, ale CB2 je významne zvýšený u pacientov s AD, pravdepodobne v dôsledku mikrogliálnej aktivácie okolo senilných plakov (prehľad: Aso a Ferrer, 2014).
Zaujímavé je, že pacienti s AD vykazujú nižšie hodnoty CB2 v štúdiách PET (Ahmad et al., 2016).
U potkanov vo veku stimulácia CB1 znižuje aktiváciu mikroglií a zlepšuje pamäť (Marchalant et al., 2008).
Naopak, na myšom modeli 5xFAD AD CB1 blokáda exacerbuje neurozápal (Vázquez et al., 2015).
Jedna terapeutická indikácia pre CB2 je stimulácia odstránenia amyloidného p-plaku makrofágmi. Podobné účinky boli pozorované pre 2AG a inhibítory MAGL. CB1 sa nezúčastňuje na odstraňovaní plaku.
V bunkovej kultúre, CBD zabránili hyper-fosforylácii Tau / tvorbe neurofibrilárnych spletov.
CBD môžu mať tiež protizápalové vlastnosti prostredníctvom aktivácie PPAR, Navyše, CBD stimuluje neurogenézu a môže teda pôsobiť proti neurodegenerácii na viacerých úrovniach (Esposito et al., 2011).
Amyloidné beta plaky, charakteristický znak Alzheimerindukujú neurozápal a astrogliózu. endogénnej PEA hladiny s astrogliózou. PEAzase blokuje prozápalové cytokíny prostredníctvom PPARα (Scuderi et al., 2011). To naznačuje, že: PEAFunkcia interakcie -PARARa obmedzuje neurozápaly a inhibuje progresiu AlzheimerOčiam.
V kultivovaných astrocytoch, Ap1-42 znížená životaschopnosť buniek a PPAR expresie a zvýšený zápal buniek a antioxidačná kapacita. špecifický CB1 stimulácia (s WIN55,212-2, syntetický analóg THC) zabránili všetkým týmto účinkom a zvýšenej životaschopnosti buniek (Aguirre-Rueda a kol., 2015).
anandamid (1 μM) alebo THC (50 nM) stimulujú odstránenie intraneuronálneho p amyloidu a redukujú neurozápal v kultivovaných ľudských neuronálnych bunkách (Currais et al., 2016).
Okrem stimulácie odstraňovania plakov anandamid tiež zvyšuje neuronálny príjem glukózy v a CB2- závislá cesta (de Ceballos a Köfalvi, 2017; Köfalvi a kol., 2016).
CBD, THC a AEA majú tiež antioxidačné vlastnosti, ktoré môžu byť neuroprotektívne pri AD.
Ukázalo sa, že cvičenie je prospešné pri neurologických poruchách Alzheimerchoroba a. \ t depresia, Cvičenie zvyšuje produkciu nových neurónov v hipokampuse u potkanov. Navyše, anandamid úrovniach (av menšej miere 2AG úrovniach) a CB1 dostupnosť receptora sa zvyšuje v hipokampuse (ale nie v prefrontálnom kortexe). Blokovanie endokanabinoidovej systém zabraňuje produkcii nových neurónov, čo naznačuje úlohu kanabinoidy v tomto procese (Hill et al., 2010).
Alzheimerpacienti majú vyššie sérové hladiny. \ t 2AG a PEA, U týchto pacientov sa \ t 2AG pozitívne koreluje s kognitívnym výkonom, ktorý naznačuje terapeutický potenciál. PEA bol nepriamo korelovaný s kognitívnou výkonnosťou, zdôrazňujúc diferenciálne charakteristiky kanabinoidy (Altamura et al., 2015).
2AG Zdá sa, že hladiny korelujú so stupňom polymerizácie p amyloidu so zníženou hladinou 2AG hladiny (v dôsledku zníženého DAGL) v prítomnosti P amyloidných oligomérov a zvýšené 2AG (DAGL) v prítomnosti P amyloidných fibríl (Pascual et al., 2017).
Chronická liečba starých myší s 3 mg / kg intraperitoneálne THC obnovuje expresiu hipokampálneho génu a kognitívnu funkciu na úrovni mladých dospelých myší v a CB1závislý spôsob (Bilkei-Gorzo a kol., 2017).
Zaujímavé je, že aj jedna dávka 0.002 mg / kg THC môže dosiahnuť rovnaký účinok na kognitívne omladenie (Sarne et al., 2017).
Podobným spôsobom aktivácia mikroglií CB2 v APP / PS1 transgénne AD náchylné myši obnovujú hipokampálnu plasticitu a kognitívny výkon, pravdepodobne prostredníctvom supresie neuro-zápalu (Wu et al., 2017). Zaujímavé je, že znížená produkcia p amyloidu a zlepšená kognitívna funkcia bola tiež pozorovaná u myší s AD náchylným na AD CB2 (Zhang a Chen, 2017). Iné štúdie s rovnakými myšami však ukazujú nedostatok CB2 exacerbuje produkciu p amyloidu a ukladanie plakov bez ovplyvnenia poškodenia pamäte alebo hyperfosforylácie tau (Aso et al., 2016a; Koppel a kol., 2014). Ďalšia štúdia ukazuje CB2 Delécia indukuje hyperfosforyláciu tau a poškodenie pamäte (Wang et al., 2017). Hoci táto diskusia vrhá pochybnosti o terapeutickej hodnote CB2 manipuláciu v AD to potvrdzuje zapojenie CB2 pri spracovaní p amyloidu.
Liečba myší APP / PS1 s 1: 1 THC:CBD znížené poškodenie pamäte, ale nie depozícia p amyloidu (Aso et al., 2016b).
Výskum mezenchymálnych kmeňových buniek naznačuje, že 5 μM CBD môže downregulovať AD-súvisiace gény (tau fosforyláza, sekretáza) v a TRPV1závislým spôsobom (Libro et al., 2016).
U pacientov s AD sa hladiny FAAH znižujú v prednej časti mozgovej kôry anandamid hladiny môžu byť vyššie pri AD (Pascual et al., 2014).
V mozgu pacientov s AD CB1 a CB2 sú prítomné v senilných plakoch a CB1/ 2 nitrácia sa zvyšuje. Stimulácia CB1/CB2 (WIN55,212-2) alebo CB2 (JWH-133) ako aj syntetické THC (HU-210) zabraňuje kognitívnemu poškodeniu a mikrogliálnej aktivácii (Ramírez et al., 2005) a stimuluje odstraňovanie plakov (Tolón et al., 2009).
Podobným spôsobom predĺžená CB1/CB2 stimulácia zabraňuje akumulácii p amyloidu a neurozápalu a zlepšuje kognitívnu výkonnosť u APP 2576 transgénnych myší (Martín-Moreno et al., 2012).
V bunkách βAPP N2A THC v závislosti od dávky znížené hladiny p amyloidu (Cao et al., 2014).
APP transgénne myši vykazujú zvýšenú cerebrálnu vazokonstrikciu, ktorú možno vrátiť CB2 a / alebo CB1 stimulácia (Navarro-Dorado et al., 2016).
V krysom modeli vaskulárnej demencie karyofylén (v syntetickom komplexe) zoslabil učebné deficity, čo naznačuje terapeutický potenciál (Lou et al., 2017).
literatúra:
Aguirre-Rueda, D., Guerra-Ojeda, S., Aldasoro, M., Iradi, A., Obrador, E., Mauricio, MD, Vila, JM, Marchio, P. a Valles SL (2015). WIN 55,212-2, agonista z Cannabinoid Receptory, zabraňujú účinkom amyloidu p1-42 na astrocyty v primárnej kultúre. PloS One 10, E0122843.
Ahmad, R., Postnov, A., Bormans, G., Versijpt, J., Vandenbulcke, M., a Van Laere, K. (2016). Znížená dostupnosť in vivo. \ T Cannabinoid typ 2 receptora v Alzheimerchoroba. Eur. J. Nucl. Med. Mol. imaging 43, 2219-2227.
Altamura, C., Ventriglia, M., Martini, MG, Montesano, D., Errante, Y., Piscitelli, F., Scrascia, F., Quattrocchi, C., Palazzo, P., Seccia, S., et. al. (2015). Zvýšenie plazmatických hladín 2-arachidonoylglycerolu v Alzheimerchoroba pacientov ako potenciálny ochranný mechanizmus proti neurodegeneratívnemu poklesu. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E. a Ferrer, I. (2014). kanabinoidy na liečbu Alzheimerchoroba: pohyb smerom k klinike. Predná. Pharmacol. 5, 37.
Aso, E., Andrés-Benito, P., Carmona, M., Maldonado, R., a Ferrer, I. (2016a). Cannabinoid Receptor 2 sa zúčastňuje na spracovaní amyloid-p v myšacom modeli Alzheimerje choroba, ale hrá menšiu úlohu v terapeutických vlastnostiach medicíny založenej na kanabisu. J. Alzheimers Dis. JAD.
Aso, E., Andrés-Benito, P., a Ferrer, I. (2016b). Vymedzenie účinnosti lieku na báze kanabisu v pokročilom štádiu demencie v myšacom modeli. J. Alzheimers Dis. JAD.
Bilkei-Gorzo, A., Albayram, O., Draffehn, A., Michel, K., Piyanova, A., Oppenheimer, H., Dvir-Ginzberg, M., Rácz, I., Ulas, T., Imbeault , S., et al. (2017). Chronická nízka dávka A (9) -tetrahydrokanabinolu (THC) obnovuje kognitívne funkcie u starých myší. Nat. Med.
Cao, C., Li, Y., Liu, H., Bai, G., Mayl, J., Lin, X., Sutherland, K., Nabar, N., a Cai, J. (2014). Potenciálne terapeutické účinky THC on AlzheimerJe to choroba. J. Alzheimers Dis. JAD 42, 973-984.
de Ceballos, ML a Köfalvi, A. (2017). Posilnenie metabolizmu glukózy v mozgu v boji proti neurodegenerácii? Oncotarget 8, 14273-14274.
Currais, A., Quehenberger, O., M Armando, A., Daugherty, D., Maher, P., a Schubert, D. (2016). Amyloidová proteotoxicita iniciuje zápalovú reakciu blokovanú kanabinoidy, NPJ Aging Mech. Dis. 2, 16012.
Esposito, G., Scuderi, C., Valenza, M., Togna, GI, Latina, V., De Filippis, D., Cipriano, M., Carratù, MR, Iuvone, T. a Steardo, L. ( 2011). Kanabidiol redukuje Ai-indukovaný neurozápal a podporuje hipokampálnu neurogenézu PPAR Zapojenie. PloS One 6, E28668.
Hill, MN, Titterness, AK, Morrish, AC, Carrier, EJ, Lee, TT-Y, Gil-Mohapel, J., Gorzalka, BB, Hillard, CJ, a Christie, BR (2010). endogénnej Cannabinoid signalizácia je potrebná pre dobrovoľné zvýšenie proliferácie progenitorových buniek v hipokampe. bájna morská príšera 20, 513-523.
Köfalvi, A., Lemos, C., Martín-Moreno, AM, Pinheiro, BS, García-García, L., Pozo, MA, Valério-Fernandes, AA, Beleza, RO, Agostinho, P., Rodrigues, RJ a kol. (2016). Stimulácia príjmu glukózy v mozgu prostredníctvom Cannabinoid CB2 a jeho terapeutický potenciál v. \ t Alzheimerchoroba. Neuropharmacology.
Koppel, J., Vingtdeux, V., Marambaud, P., d'Abramo, C., Jimenez, H., Stauber, M., Friedman, R., a Davies, P. (2014). CB2 deficit receptora zvyšuje amyloidnú patológiu a mení spracovanie tau v transgénnom myšom modeli Alzheimerchoroba. Mol. Med. Camby. hmota 20, 29-36.
Libro, R., Diomede, F., Scionti, D., Piattelli, A., Grassi, G., Pollastro, F., Bramanti, P., Mazzon, E., a Trubiani, O. (2016). Kanabidiol moduluje expresiu AlzheimerGény súvisiace s chorobou v Mesenchymal Stem Cells. Int. J. Mol. Sci. 18.
Lou, J., Teng, Z., Zhang, L., Yang, J., Ma, L., Wang, F., Tian, X., An, R., Yang, M., Zhang, Q., et al. (2017). Komplex inklúzie p-karyofylén / hydroxypropyl-p-cyklodextrín zlepšuje kognitívne deficity u potkanov s vaskulárnou demenciou prostredníctvom Cannabinoid Typ receptora 2 -Mediated Pathway. Predná. Pharmacol. 8, 2.
Marchalant, Y., Cerbai, F., Brothers, HM a Wenk, GL (2008). Cannabinoid stimulácia receptora je protizápalová a zlepšuje pamäť u starých potkanov. Neurobiol. starnutie 29, 1894-1901.
Martín-Moreno, AM, Brera, B., Spuch, C., Carro, E., García-García, L., Delgado, M., Pozo, MA, Innamorato, NG, Cuadrado, A. a de Ceballos, ML (2012). Predĺžený orálny Cannabinoid podaním sa zabraňuje neurozápalu, znižuje hladiny β-amyloidu a zlepšuje kognitívny výkon u myší Tg APP 2576. J. Neuro-zápal 9, 8.
Navarro-Dorado, J., Villalba, N., Prieto, D., Brera, B., Martín-Moreno, AM, Tejerina, T. a de Ceballos, ML (2016). Cievna dysfunkcia v transgénnom modeli AlzheimerChoroba: Účinky CB1R a CB2R Cannabinoid Agonisty. Predná. Neurosci. 10, 422.
Pascual, AC, Martín-Moreno, AM, Giusto, NM, de Ceballos, ML a Pasquaré, SJ (2014). Normálne starnutie u potkanov a patologické starnutie u ľudí Alzheimerochorenie znižuje aktivitu FAAH: Modulácia pomocou. \ t Cannabinoid agonisty. Exp. Gerontol. 60, 92-99.
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM a Pasquaré, SJ (2017). Metabolizmus 2-arachidonoylglycerolu je odlišne modulovaný oligomérnymi a fibrilárnymi konformáciami amyloidu beta v synaptických termináloch. Neuroscience.
Ramírez, BG, Blázquez, C., Gómez del Pulgar, T., Guzmán, M., a de Ceballos, ML (2005). Prevencia Alzheimerpatológiu choroby podľa. \ t kanabinoidy: neuroprotekcia sprostredkovaná blokádou mikrogliálnej aktivácie. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 25, 1904-1913.
Sarne, Y., Toledano, R., Rachmany, L., Sasson, E., a Doron, R. (2017). Zvrátenie kognitívnych porúch súvisiacich s vekom u myší extrémne nízkou dávkou tetrahydrokanabinolu. Neurobiol. starnutie 61, 177-186.
Scuderi, C., Esposito, G., Blasio, A., Valenza, M., Arietti, P., Steardo, L., Carnuccio, R., De Filippis, D., Petrosino, S., Iuvone, T. a kol. (2011). Palmitoyletanolamid pôsobí proti reaktívnej astroglióze indukovanej p-amyloidným peptidom. J. Cell. Mol. Med. 15, 2664-2674.
Tolón, RM, Núñez, E., Pazos, MR, Benito, C., Castillo, AI, Martínez-Orgado, JA, a Romero, J. (2009). Aktivácia Cannabinoid CB2 Receptory stimulujú in situ a in vitro odstránenie beta-amyloidov ľudskými makrofágmi. Brain Res. 1283, 148-154.
Vázquez, C., Tolón, RM, Grande, MT, Caraza, M., Moreno, M., Koester, EC, Villaescusa, B., Ruiz-Valdepeñas, L., Fernández-Sánchez, FJ, Cravatt, BF, et. al. (2015). endokanabinoidovej regulácia neurozápalu indukovaného amyloidom. Neurobiol. Starnutie.
Wang, L., Liu, B.-J., Cao, Y., Xu, W.-Q., Sun, D.-S., Li, M.-Z., Shi, F.-X., Li, M., Tian, Q., Wang, J.-Z., et al. (2017). Vymazanie typu 2 Cannabinoid Indukcie receptora Alzheimerje choroba-ako Tau patológia a poškodenie pamäte prostredníctvom AMPK / GSK3β cestu. Mol. Neurobiol.
Wu, J., Hocevar, M., Foss, JF, Bihua Bie, B. a Naguib, M. (2017). Aktivácia CB2 receptorový systém obnovuje kognitívnu kapacitu a expresiu hipokampálneho Sox2 v transgénnom myšom modeli Alzheimerchoroba. Eur. J. Pharmacol.
Zhang, J., a Chen, C. (2017). Zmiernenie neuropatológie inhibíciou monoacylglycerol lipázy v APP transgénnych myšiach, ktoré nemajú dostatok \ t CB2 Receptory. Mol. Neurobiol.
