Zníženie excitability neurónov

Ako kanabinoidy zníženie neuronálnej excitability nie je presne známe, ale sú možné nasledujúce možnosti: \ t

• Neuronálna aktivita indukuje Cl^- príliv cez 2AG/anandamid a CB2 (den Boon a kol., 2014).
• anandamid redukuje vypaľovanie v neurónoch (Evans a kol., 2008).
• kanabinoidy zníženie počtu vezikúl neurotransmiterov dostupných pre fúziu (García-Morales et al., 2015).
• V ľudských neuroblastómových bunkách (SH-SY5Y) a myších kortikálnych neurónoch CBD a CBG blokujú sodíkové kanály Nav1.11.2 a 1.5 (Hill et al., 2014). Je zaujímavé, CBD ale nie CBG chránený pred záchvatmi pentyleneterolu (PTZ) u potkanov, čo naznačuje, že antikonvulzívny účinok \ t CBD nie je len blokovaním sodíkových kanálov / blokovaním excitability.
• V HEK293 bunkách ľudský CBD (A THC) sa zistilo, že stabilizujú sodíkové kanály v ich neaktívnom stave. CBD bol účinnejší pri depolarizovaných potenciáloch, čím sa obzvlášť zabránilo nadmernej excitácii. Podobné výsledky sa získali v iPSC-neurónoch (Ghovanloo et al., 2018). IC₅₀ hodnoty boli:
  
  • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 μM
  • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 μM
  • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 μM
  • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 μM
• Obaja fytokanabinoidy a endokanabinoidy majú tendenciu znižovať uvoľňovanie neurotransmiterov závislé od neuronálnej aktivity. Toto sa vyskytuje ako u excitačných synapsií (depolarizácia indukovaná supresia excitácie / DSE), tak u inhibičných synapsií (DSI). Hoci DSI má tendenciu byť výraznejšie v mozgu, kombinovaný účinok DSI a DSE často pomáha potlačiť záchvaty (Alger, 2014).

Zníženie neuronálnej synchronizácie

U potkanov, THC a ďalšie syntetické CB1 agonistov, znižuje synchrónne vypálenie hlavných neurónov hipokampu, čo naznačuje priamu úlohu THC pri prevencii záchvatov (Goonawardena et al., 2011). podobne CB1 aktivácia znižuje synchrónnosť v kortikálnych neurónoch (Sales-Carbonell et al., 2013), čo naznačuje THC (napr. látky) možno použiť na potlačenie záchvatov.

U zdravých ľudských dobrovoľníkov 10 mg perorálne THCV znížená funkčná sieťová konektivita v mozgu (meraná pomocou fMRI) (Rzepa et al., 2015). Hoci to samo o sebe nič nepreukazuje, podporuje myšlienku, že kanabinoidy môže znížiť synchronizáciu siete.

V heterológnych bunkách (HEK293), THC a CBD sa zistilo, že inhibujú vápnikové kanály typu T s IC50 približne 1μM (Ross et al., 2008). THCsprostredkovaná inhibícia bola závislá od frekvencie, kde CBDsprostredkovaná inhibícia nebola. Keďže vápnikové kanály typu T fungujú v thalamus-sprostredkovanej synchronizácii oblastí mozgu a sú zapojené do rôznych typov epilepsie, THC a CBD pravdepodobne potlačí tvorbu záchvatov.

bylinnékanabinoidy

Predklinické štúdie ukazujú, že okrem CBD, CBDV a THC tiež majú antikonvulzívne vlastnosti (Hill et al., 2013; Wallace et al., 2001).

CBD a CBG môžu blokovať Na_V 1.1, 1.2 a 1.5 pri mikromolárnych koncentráciách. Avšak ani jeden CBD nog CBG mal antikonvulzívny účinok pri záchvatoch vyvolaných PTZ u myší v koncentráciách medzi 50 a 200 mg / kg, čo naznačuje, že inhibícia sodíkových kanálov nie je pravdepodobne hlavným antikonvulzívnym účinkom. CBD (alebo CBG) (Hill et al., 2014).

V krysom modeli PTZ epilepsie 0.25 mg / kg THCV významne znížil výskyt záchvatov. Podobne aj predchádzajúca aplikácia kúpeľa 10 μM THCV alebo akútna aplikácia> 20 μM THCV zabránili komplexnému roztrhnutiu a depolarizačným posunom v experimentoch rezu (Hill et al., 2010).

V myši model epilepsie (Maximálny elektrošok) kanabinoidy sa zistilo, že sú antikonvulzívne (účinná dávka / ED50) (uvedené v: Devinsky et al., 2014):

• CBD 120 mg / kg
• Δ9THC 100 mg / kg
• 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Tento primárny metabolit THC je väčšinou produkovaný v pečeni a zdá sa, že je účinnejší pri potlačovaní záchvatov ako THC, Preto sa perorálne požitie môže ukázať ako lepšia cesta aplikácie, ako napríklad sublingválna aplikácia, ale to treba ešte preskúmať.
• 8β-OH-Δ9THC 100 mg / kg
• Δ9THCA 200-400 mg / kg
• Δ8THC 80 mg / kg
• CBN 230 mg / kg
• Δ9α / β-OH-hexahydro-CBN 100 mg / kg

Okrem toho, vyššie uvedené dávky sú neuveriteľne vysoké, ale poskytujú dôkaz o princípe, že mnohé z nich kanabinoidy majú antikonvulzívne účinky.

V ďalšom experimente Maximal Electro Shock THC bol anti-konvulzívny pri ED50 42 mg / kg. To bolo podobné antikonvulzívnemu účinku CB1 agonistu WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) a blokuje ho CB1 antagonistu SR141716a (AD 2.5 mg / kg), čo naznačuje centrálnu úlohu CB1. CBD bola tiež antikonvulzívna (ED50 80 mg / kg), ale v a CB1 nezávislým spôsobom (Wallace et al., 2001).

V epilepsie modelové porovnanie antiepileptického účinku ip CBD bol testovaný (Klein et al., 2017):

• Akútna myš 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
• Akútna myš MES: ED50 83.5 mg / kg
• Akútna krysa MES: ED50 88.8 mg / kg
• Chronický zápal rohovky: ED50 119 mg / kg
• Chronický zápal amygdaly potkanov: žiadny účinok do 300 mg / kg

Hoci THC/CB1 agonizmus je všeobecne považovaný za antikonvulzívny, treba poznamenať, že v jednej štúdii ip podávanie 10 mg / kg THC alebo 2.5 mg / kg JWH-018 vyvolalo záchvaty u myší prostredníctvom aktivácie CB1 (Malyshevskaya et al., 2017).

V komparatívnej štúdii predĺžené podávanie THC- extrakty z kanabisu spôsobili spontánne záchvaty u potkanov, ale nie psov, čo svedčí o medzidruhových rozdieloch (Whalley et al., 2018).

terpény

V myšom PTZ modeli epilepsie100 mg / kg β-caryophyllene zvýšil latenciu záchvatov, čo svedčí o antiepileptickom účinku (Oliveira et al., 2016).

V krysom modeli PTZ epilepsie, 0.8 ml / kg Cinnamosa madagascariensis esenciálny olej úplne blokoval PTZ-indukované kŕče (Rakotosaona et al., 2017). Linalool, limonén a myrcén sú hlavnými zložkami Cinnamosa madagascariensis esenciálny olej a sú preto kandidátmi na liečbu epilepsie.

Zapojenie ECS

Ako bolo uvedené vyššie, 2AG a anandamid môže znížiť neuronálnu excitabilitu a riadiť DSI / DSE (Alger, 2014; den Boon et al., 2014; Evans et al., 2008).

V PTZ modeli pre dospelých epilepsieextracelulárnej akumulácie 2AG a anandamid objavil sa antikonvulzívny v a CB1závislý. intracelulárnej anandamid akumulácia sa však javí ako pro-konvulzívna v a TRPV1- závislý spôsob (Zareie et al., 2018).

V krysom modeli PTZ epilepsie, PEA zvýšená latencia k záchvatom a oslabeným záchvatom. Tento účinok bol čiastočne, ale nie úplne závislý na CB1 a CB2 receptory (Aghaei et al., 2015).

V kainátovom myšom modeli epilepsie, subchronické, ale nie akútne, PEA podávanie znížilo intenzitu záchvatov a poškodenie neurónov (Post et al., 2018).

Audiogénne záchvaty u myší DBA / 2 boli redukované ip PEA, hlavne v \ t PPARa spôsobom. CB1 Účinné boli aj agonisty ACEA a WIN55,212-2. PEAACEA a WIN55,212-2 tiež potencovali účinnosť antiepileptík karbamazepín, diazepam, felbamát, gabapentín, fenobarbital, topiramát a valproát. Navyše PEA tiež potencovaný oxkabazepín a lamotrigín, ale nie leviteracetam alebo fenytoín (Citraro et al., 2016).

V modeli 4-AP potkanieho potkana epilepsie anandamid inhibítor spätného vychytávania AM404 a TRPV1 antagonistu kapazepínu potlačeného záchvatového účinku (Nazıroğlu et al., 2018).

V krysom modeli PTZ epilepsie, acetaminofén / paracetamol / AM404 vykazoval na dávke závislú antikonvulzívnu aktivitu, ktorá bola potlačená TRPV1 antagonisty kapsazepínu a AMG9810 (Suemaru et al., 2018). Konfliktné výsledky TRPV1 agonizmus a antagonizmus na citlivosť na záchvaty naznačujú komplexnú úlohu TRPV1 pri kontrole neuronálnej excitability.

U myší, stimulujúce CB1 receptormi (ACEA) alebo blokovaním TRPV1 receptory (kapsazepín) chránené proti záchvatom vyvolaným PTZ (Naderi et al., 2015). Zaujímavé je, že súčasné podávanie oboch zlúčenín zmiernilo antikonvulzívny účinok, čo naznačuje interakciu medzi nimi CB1 a TRPV1 sprostredkovaná signalizácia.

V myšom pilokarpínovom modeli epilepsie, CB1 Agonista ACEA (10 mg / kg) zvýšil tvorbu nových neurónov, kde klasický antiepileptický liek valproát (Andres-Mach et al., 2015, 2017). To môže prispieť k antiepileptickému účinku ACEA.

U potkanov syntetický CB1 agonista WIN 55-212-2 chránil pred vývojom epilepsie keď sa podávali po epizóde stavového epilepticusu indukovaného pilokarpínom (Di Maio et al., 2014; Suleymanova et al., 2016). Subakútna liečba s WIN 55-212-2 pre 15 dni dramaticky znížila frekvenciu spontánnych záchvatov, ich trvanie a intenzitu a výskyt neuronálneho oxidačného poškodenia.

U potkanov WIN 55-212-2 oneskoril nástup audiogénnych epilepsie o dva týždne, čo naznačuje preventívny účinok kanabinoidy o rozvoji. \ t epilepsie ako aj liečebný účinok (Vinogradova a van Rijn, 2015).

U mláďat potkanov P10, CB1 agonizmus (ACEA) a CB1/ 2 agonizmus (WIN55,212-2) boli antikonvulzívne. CB1 a CB2 antagonizmus bol pro-konvulzívny, zatiaľ čo GPR55 agonizmus bol neúčinný. Na rozdiel od P10 mláďat a dospelých, CB1 agonizmus bol neúčinný u mláďat P20, čo svedčí o premenlivej účinnosti CB1 agonizmus v rôznych štádiách života (Huizenga et al., 2017).

V potkanoch PTZ a Maximal Electro Shock modely epilepsie CB1 ACEA bol antikonvulzívny. Súčasné podávanie BK antagonista kanála paxillínu zoslabil antikonvulzívny účinok ACEA, čo naznačuje zapojenie BK v akčnom mechanizme ACEA (Asaadi et al., 2017).

U potkanov, ktorí boli chronicky liečení CP 55,940 (CB1/ 2 úplný agonista, GPR55 počas dospievania, PTZ-indukované záchvaty v dospelosti ukázali vyššiu letalitu, čo svedčí o maladaptívnom účinku adolescentov. Cannabinoid príjem (Spring et al., 2015).

V myšiach maximálny prah elektrošokového záchvatu model epilepsie rôzne kombinácie anandamid inhibítory spätného vychytávania, inhibítory FAAH, CB1 a TRPV1 agonisti vykazovali antikonvulzívne účinky (Tutka et al., 2017). V zostupnom poradí:

• arvanilu: anandamid inhibítor spätného vychytávania a CB1 agonist
• olvanilu: CB1 a TRPV1 agonist
• AM1172: anandamid inhibítor spätného vychytávania
• LY2183240: anandamid inhibítor spätného vychytávania a inhibítor FAAH

V modeli elektrošoku z myši epilepsie 5 mg / kg WIN55,212-2 významne potencoval antikonvulzívny účinok gabapentínu a leviteracetamu, ale nie lakozamidu, oxkabarzepínu, pregabalínu alebo tiagabínu (Florek-Luszczki et al., 2014, 2015).

Na kainátovom modeli morčiat. \ T epilepsie AM404 (TRPV1 agonistu a endokanabinoidovej inhibítora spätného vychytávania) a URB597 (inhibítor FAAH) boli antikonvulzívne, zatiaľ čo AM251 (CB1 (Shubina et al., 2015). inhibícia endokanabinoidovej Reuptake alebo degradácia tiež bráni remodelovaniu hipokampálneho okruhu normálne pozorovanému počas epileptogenézy (Shubina et al., 2017).

U myší inhibítor FAAH URB597 a CB1 agonista ACEA znížil záchvaty vyvolané kokaínom, kým CB1 AM251 zabránil tomuto antiepileptickému účinku (Vilela et al., 2015).

Zaujímavé je, že v modeli traumatického poranenia mozgu u potkanov CB1 SR141716a zabránil dlhodobej hyperexcitabilite, ktorá je prinajmenšom zjavne v rozpore s ochranným účinkom \ t CB1 agonizmus pri vývoji epilepsie (Wang et al., 2016).

V bunkách HEK293T niekoľko epilepsieboli analyzované mutanty s pridruženým sodíkovým \ tNav1.1 arg1648his a asn1788lys a Nav1.6 asn1768asp a leu1331val). Nav1.6, ale nie Nav1.1 Zvýšená hladina sodných prúdov, ktoré môžu zvýšiť excitabilitu neurónov, a tým spôsobiť epileptický fenotyp. CBD sa zistilo, že špecificky znižuje resurentné sodíkové prúdy a akčný potenciál, ktorý môže pomôcť vysvetliť antiepileptický účinok CBD (Patel a kol., 2016).

U lymfocytov od pacientov so syndrómom Dravet, CBD analyzovali ciele v rámci ECS. Napäťovo závislý vápnikový kanál alfa1h (Cav3.2) a CB2 boli up-regulované (Rubio et al., 2016), čo naznačuje ich zapojenie do ochorenia alebo adaptívnu odpoveď organizmu na ochorenie.

V oocytoch Xenopus exprimujúcich rekombinantnú ľudskú GABA_A receptorov účinok CBD a 2AG bol testovaný (Bakas et al., 2017). 2AG a CBD:

• boli pozitívne alosterické modulátory na receptoroch a1-6pY2
• zvýšený GABAergický prúd 4-krát na receptoroch obsahujúcich a2
• zvýšený GABAergický prúd pri koncentráciách od 0.01 po 1 μM na receptoroch a4β2δ

V myšom PTZ modeli epilepsie 60 mg / kg CBD zmiernené záchvaty. Tomuto útlmu sa zabránilo CB1, CB2 a TRPV1 Antagonisty antagonistov naznačujúce antiepileptický účinok majú komplexnú farmakológiu (Vilela et al., 2017).

U pacientov s Dravetovým syndrómom (SCN1A /Nav1.1 mutácií) ďalšie CACNA1A /Cav2.1 mutácie spôsobili viac záchvatov, skorší nástup záchvatov a dlhšie trvajúce záchvaty, čo naznačuje úlohu Cav2.1 pri vývoji záchvatov (Ohmori et al., 2013).

V genetickom myšom modeli Dravetovho syndrómu, CBD sa zistilo, že znižuje trvanie a závažnosť spontánnych a tepelne generovaných záchvatov a zlepšuje sociálne správanie podobné autizmu. Tento účinok bol spojený s obnovením interneuronovej excitability a bol uzavretý a GPR55 antagonistu, čo naznačuje prospešnosť CBD-GPR55 interakcie (Kaplan et al., 2017).

V krysom kainate model temporálneho laloku epilepsie 100 mg / kg (in vivo) alebo 10 μM (rezy) CBD obnovila normálnu hipokampálnu interneurónovú excitabilitu a zabraňovala PV a CCK pozitívnej interneuronovej smrti (Khan et al., 2018).

U myší bez DAGL /2AG záchvaty vyvolané produkciou kainátu boli oveľa závažnejšie. Zdá sa, že účinok na potlačenie záchvatov závisí od toho CB1 a pravdepodobne CB2 (Sugaya a kol., 2016).

V myšom pilokarpínovom modeli epilepsie, 30 mg / kg CBD obnovenýNMDA LTP. Tento účinok bol aspoň čiastočne sprostredkovaný 5-HT1A receptory (Maggio et al., 2018).

V modeli potkana pilokarpínu. \ T epilepsie, status epilepticus posilňuje GABAergný pohon medzi interneurónmi. Toto zosilnenie môže byť inhibované cez CB1 signalizáciu (Yu et al., 2016).

Je známe, že nízkofrekvenčná stimulácia má antiepileptický účinok v experimentálnej oblasti epilepsie modely, ako je podpaľovanie. Kindling znižuje CB1 expresia v mozgu vedie k zvýšeniu nízkofrekvenčnej stimulácie CB1 výrazom. blokovanie CB1 receptory ruší účinok nízkofrekvenčnej stimulácie pri podpaľovaní, čo naznačuje antiepileptický účinok CB1 počas nízkofrekvenčnej stimulácie (Mardani et al., 2018).

U myší s epileptikom rezistentným na diazepam inhibícia MAGL /2AG degradácia skrátila trvanie status epilepticus o 47%. U myší kŕmených ketogénnou stravou inhibícia MAGL okamžite odstránila záchvaty (Terrone et al., 2017).

V krysom modeli PTZ epilepsie CB2 agonista AM1241 exacerboval záchvaty, zatiaľ čo CB2 Antagonista AM630 bol antikonvulzívny (de Carvalho et al., 2016).

literatúra:

Aghaei, I., Rostampour, M., Shabani, M., Naderi, N., Motamedi, F., Babaei, P., a Khakpour-Taleghani, B. (2015). Palmitoyletanolamid zoslabuje záchvaty vyvolané PTZ CB1 a CB2 receptory. epilepsie Res. 117, 23-28.

Alger, BE (2014). Využitie príležitosti pre endokanabinoidovej Systém. epilepsie Akt. Am. epilepsie Soc. 14, 272-276.

Andres-Mach, M., Haratym-Maj, A., Zagaja, M., Rola, R., Maj, M., Chrościńska-Krawczyk, M., a Luszczki, JJ (2015). ACEA (vysoko selektívna Cannabinoid CB1 receptora agonistu) stimuluje hipokampálnu neurogenézu u myší liečených antiepileptikami. Brain Res.

Andres-Mach, M., Zagaja, M., Haratym-Maj, A., Rola, R., Maj, M., Haratym, J., Dudra-Jastrzębska, M. a Łuszczki, JJ (2017). Dlhodobá liečba arachidonyl-2'-chlóretylamidom kombinovaným s Valproátom zvyšuje neurogenézu v myšacom modeli pilokarpínu. epilepsie, Int. J. Mol. Sci. 18.

Asaadi, S., Jahanbakhshi, M., Lotfinia, M., a Naderi, N. (2017). Úloha BK Kanály v Antiseizure Akcie CB1 ACEA receptorového agonistu v maximálnych elektrošokových a pentylenetetrazolových modeloch záchvatov v myšiach. Iránu. J. Pharm. Res. IJPR 16, 640-647.

Bakas, T., van Nieuwenhuijzen, PS, Devenish, SO, McGregor, IS, Arnold, JC a Chebib, M. (2017). Priame pôsobenie kanabidiolu a 2-arachidonoylglycerolu na receptory GABAA. Pharmacol. Res. 119, 358-370.

den Boon, FS, Chameau, P., Houthuijs, K., Bolijn, S., Mastrangelo, N., Kruse, CG, Maccarrone, M., Wadman, WJ a Werkman, TR (2014). endokanabinoidy vyrobené pri akčnom potenciálnom spaľovaní vyvolávajú Cl (-) prúd cez typ-2 Cannabinoid receptorov v mediálnej prefrontálnej kôre. Pflug. Arch. Eur. J. Physiol. 466, 2257-2268.

de Carvalho, CR, Hoeller, AA, Franco, PLC, Martini, APS, Soares, FMS, Lin, K., Prediger, RD, Whalley, BJ a Walz, R. (2016). Cannabinoid CB2 agonista receptora špecifický pre receptor AM1241 zvyšuje závažnosť záchvatov vyvolanú pentylenetetrazolom u potkanov Wistar. epilepsie Res. 127, 160-167.

Citraro, R., Russo, E., Leo, A., Russo, R., Avagliano, C., Navarra, M., Calignano, A., a De Sarro, G. (2016). Farmakokineticko-farmakodynamický vplyv N-palmitoyletanolamínu, arachidonyl-2'-chlóretylamidu a WIN 55,212-2 na antikonvulzívnu aktivitu antiepileptík proti audiogénnym záchvatom u myší DBA / 2. Eur. J. Pharmacol. 791, 523-534.

Devinsky, O., Cilio, MR, Cross, H., Fernandez-Ruiz, J., French, J., Hill, C., Katz, R., Di Marzo, V., Jutras-Aswad, , WG a kol. (2014). Cannabidiol: farmakológia a potenciálna terapeutická úloha v epilepsie a iných neuropsychiatrických porúch. epilepsie 55, 791-802.

Di Maio, R., Cannon, JR, a Timothy Greenamyre, J. (2014). Liečba post-status epilepticus pomocou. \ T Cannabinoid agonista WIN 55,212-2 zabraňuje chronickému epileptickému poškodeniu hipokampu u potkanov. Neurobiol. Dis. 73C, 356-365.

Evans, RM, Wease, KN, MacDonald, CJ, Khairy, HA, Ross, RA a Scott, RH (2008). Modulácia draselných vodivosti senzorických neurónov anandamid označuje úlohy metabolitov. Br. J. Pharmacol. 154, 480-492.

Florek-Luszczki, M., Zagaja, M. a Luszczki, JJ (2014). Vplyv WIN 55,212-2 na antikonvulzívny a akútny neurotoxický potenciál klobazamu a lakozamidu v maximálnom elektrošokom indukovanom záchvatovom modeli a komínovom teste u myší. epilepsie Res. 108, 1728-1733.

Florek-Luszczki, M., Wlaz, A., Zagaja, M., Andres-Mach, M., Kondrat-Wrobel, MW, a Luszczki, JJ (2015). Účinky WIN 55,212-2 (syntetické Cannabinoid CB1 a CB2 antikonvulzívna aktivita rôznych nových antiepileptických liečiv proti 6Hz-indukovaným psychomotorickým záchvatom u myší. Pharmacol. Biochem. Behave.

García-Morales, V., Montero, F., a Moreno-López, B. (2015). Cannabinoid agonisti preusporiadajú synaptické vezikuly na excitačných synapsách a potláčajú aktivitu motoneurónu in vivo. Neurofarmakológia.

Ghovanloo, M.-R., Shuart, NG, Mezeyova, J., Dean, RA, Ruben, PC a Goodchild, SJ (2018). Inhibičné účinky kanabidiolu na sodíkové prúdy závislé od napätia. J. Biol. Chem.

Goonawardena, AV, Riedel, G. a Hampson, RE (2011). kanabinoidy zmeniť spontánne spaľovanie, roztrhnutie a bunkovú synchronizáciu hipokampálnych hlavných buniek. bájna morská príšera 21, 520-531.

Hill, AJ, Weston, SE, Jones, NA, Smith, I., Bevan, SA, Williamson, EM, Stephens, GJ, Williams, CM a Whalley, BJ (2010). A9-Tetrahydrocannabivarin potláča in vitro epileptiformnú a in vivo aktivitu záchvatov u dospelých potkanov: Antikonvulzívny potenciál A9-THCV, epilepsie 51, 1522-1532.

Hill, AJ, Jones, NA, Smith, I., Hill, CL, Williams, CM, Stephens, GJ a Whalley, BJ (2014). Napájanie s uzatvoreným sodíkom (NaV) kanálom blokom kanabinoidy nepriznáva antikonvulzívne účinky per se. Neurosci. Letí. 566, 269-274.

Hill, TDM, Cascio, M.-G., Romano, B., Duncan, M., Pertwee, RG, Williams, CM, Whalley, BJ a Hill, AJ (2013). Extrakty kanabisu bohaté na kanabidivarín sú antikoagulanty u myší a potkanov prostredníctvom a CB1 receptor-nezávislý mechanizmus. Br. J. Pharmacol. 170, 679-692.

Huizenga, MN, Wicker, E., Beck, VC a Forcelli, PA (2017). Antikonvulzívny účinok Cannabinoid receptorov agonistov v modeloch záchvatov u vyvíjajúcich sa potkanov. Epilepsia.

Kaplan, JS, Stella, N., Catterall, WA, a Westenbroek, RE (2017). Kanabidiol zmierňuje záchvaty a sociálne deficity na myšom modeli Dravetovho syndrómu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 114, 11229-11234.

Khan, AA, Shekh-Ahmad, T., Khalil, A., Walker, MC, a Ali, AB (2018). Kanabidiol má antiepileptické účinky tým, že obnovuje hipokampálne interneurónové funkcie v temporálnom laloku epilepsie Model. Br. J. Pharmacol. 175, 2097-2115.

Klein, BD, Jacobson, CA, Metcalf, CS, Smith, MD, Wilcox, KS, Hampson, AJ a Kehne, JH (2017). Hodnotenie kanabidiolu v modeloch záchvatov zvierat. \ T epilepsie Skríningu (ETSP). Neurochem. Res.

Maggio, N., Shavit Stein, E. a Segal, M. (2018). Kanabidiol reguluje dlhodobú potenciáciu po epileptickom stave: Mediácia pomocou kalciových skladov a serotonínu. Predná. Mol. Neurosci. 11, 32.

Malyshevskaya, O., Aritake, K., Kaushik, MK, Uchiyama, N., Cherasse, Y., Kikura-Hanajiri, R. a Urade, Y. (2017). Prírodné (∆ (9) -THC) a syntetické (JWH-018) kanabinoidy vyvolaním záchvatov prostredníctvom Cannabinoid CB1 receptor. Sci. Rep. 7, 10516.

Mardani, P., Oryan, S., Sarihi, A., Alaei, E., Komaki, A., a Mirnajafi-Zadeh, J. (2018). endokanabinoidovej CB1 Receptory receptora sa podieľajú na antiepileptogénnom účinku nízkofrekvenčnej elektrickej stimulácie počas perforácie dráhy u potkanov. epilepsie Res. 144, 71-81.

Naderi, N., Shafieirad, E., Lakpoor, D., Rahimi, A., a Mousavi, Z. (2015). Interakcia medzi Cannabinoid Zlúčeniny a kapsazepín v ochrane proti akútnemu záchvatu vyvolanému pentylenetetrazolom u myší. Iránu. J. Pharm. Res. IJPR 14, 115-120.

Nazıroğlu, M., Taner, AN, Balbay, E. a Çiğ, B. (2018). Inhibície anandamid transport a syntéza FAAH znižujú apoptózu a oxidačný stres prostredníctvom inhibície TRPV1 v in vitro záchvatovom modeli. Mol. Bunka. Biochem.

Ohmori, I., Ouchida, M., Kobayashi, K., Jitsumori, Y., Mori, A., Michiue, H., Nishiki, T., Ohtsuka, Y., a Matsui, H. (2013). Varianty CACNA1A môžu modifikovať epileptický fenotyp Dravetovho syndrómu. Neurobiol. Dis. 50, 209-217.

Oliveira, CC de, Oliveira, CV de, Grigoletto, J., Ribeiro, LR, Funck, VR, Grauncke, ACB, Souza, TL de, Souto, NS, Furian, AF, Menezes, IRA, et al. (2016). Antikonvulzívna aktivita p-karyofylénu proti pentylenetetrazolom vyvolaným záchvatom. epilepsie Behave. EB 56, 26-31.

Patel, RR, Barbosa, C., Brustovetsky, T., Brustovetsky, N., a Cummins, TR (2016). Aberrant epilepsies pridruženou mutantnou aktivitou Nav1.6 sodíkového kanálu môže byť zacielený kanabidiolom. Brain J. Neurol.

Post, JM, Loch, S., Lerner, R., Remmers, F., Lomazzo, E., Lutz, B. a Bindila, L. (2018). Antiepileptogénny účinok liečby subchronickým palmitoyletanolamidom v myšacom modeli akútneho ochorenia epilepsie, Predná. Mol. Neurosci. 11, 67.

Rakotosaona, R., Randrianarivo, E., Rasoanaivo, P., Nicoletti, M., Benelli, G. a Maggi, F. (2017). Účinok listového esenciálneho oleja z Cinnamosma madagascariensis Danguy na záchvat pentylenetetrazolu u potkanov. Chem. Biodivers.

Ross, HR, Napier, I. a Connor, M. (2008). Inhibícia rekombinantných ľudských kalciových kanálov typu T pomocou Delta9-tetrahydrokanabinolu a kanabidiolu. J. Biol. Chem. 283, 16124-16134.

Rubio, M., Valdeolivas, S., Piscitelli, F., Verde, R., Satta, V., Barroso, E., Montolio, M., Aras, LM, Di Marzo, V., Sagredo, O., et al. (2016). Analýza endokanabinoidovej signalizačné elementy a príbuzné proteíny v lymfocytoch pacientov s Dravetovým syndrómom. Pharmacol. Res. Perspect. 4, E00220.

Rzepa, E., Tudge, L., a McCabe, C. (2015). CB1 Neutrálny antagonista Tetrahydrokanabinarín znižuje sieť v predvolenom režime a zvyšuje výkonnú sieť funkčného prepojenia v zdravých dobrovoľníkoch. Int. J. Neuropsychopharmacol. Off. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Sales-Carbonell, C., Rueda-Orozco, PE, Soria-Gómez, E., Buzsáki, G., Marsicano, G. a Robbe, D. (2013). Striatálne GABAergné a kortikálne glutamátergické neuróny sprostredkovávajú kontrastné účinky kanabinoidy na kortikálnej synchronizácii siete. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 719-724.

Shubina, L., Aliev, R. a Kitchigina, V. (2015). Zoslabenie status epilepticus vyvolaného kyselinou kainovou inhibíciou endokanabinoidovej transport a degradácia u morčiat. epilepsie Res. 111, 33-44.

Shubina, L., Aliev, R. a Kitchigina, V. (2017). endokanabinoidovej- závislá ochrana pred dlhodobou zmenou oscilácií mozgu u morčiat vyvolanou kyselinou kainovou. Brain Res. 1661, 1-14.

Spring, MG, Schoolcraft, KD a López, HH (2015). Účinky adolescenta Cannabinoid u dospelých samcov potkanov. Neurotoxicol. Teratol.

Suemaru, K., Yoshikawa, M., Aso, H. a Watanabe, M. (2018). TRPV1 sprostredkováva antikonvulzívne účinky acetaminofénu u myší. epilepsie Res. 145, 153-159.

Sugaya, Y., Yamazaki, M., Uchigashima, M., Kobayashi, K., Watanabe, M., Sakimura, K. a Kano, M. (2016). Kľúčové úlohy endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol pri potláčaní epileptických záchvatov. Cell Rep.

Suleymanova, EM, Shangaraeva, VA, van Rijn, CM a Vinogradova, LV (2016). Cannabinoid agonista receptora WIN55.212 znižuje následky status epilepticus u potkanov. Neuroscience.

Terrone, G., Pauletti, A., Salamone, A., Rizzi, M., Villa, BR, Porcu, L., Sheehan, MJ, Guilmette, E., Butler, CR, Piro, JR, et al. (2017). Inhibícia monoacylglycerol lipázy ukončuje diazepam-rezistentný status epilepticus u myší a jeho účinky sú potencované ketogénnou diétou. Epilepsia.

Tutka, P., Wla, A., Florek-Łuszczki, M., Kołodziejczyk, P., Bartusik-Aebisher, D. a Łuszczki, JJ (2017). Arvanil, olvanil, AM 1172 a LY 2183240 (rôzne Cannabinoid CB1 agonistov receptora receptora) zvyšujú prah pre maximálne elektrošokom indukované záchvaty u myší. Pharmacol. Rep 70, 106-109.

Vilela, LR, Gobira, PH, Viana, TG, Medeiros, DC, Ferreira-Vieira, TH, Doria, JG, Rodrigues, F., Aguiar, DC, Pereira, GS, Massessini, AR, et al. (2015). Zlepšenie endokanabinoidovej signalizácia chráni pred neurotoxicitou vyvolanou kokaínom. Toxicol. Appl. Pharmacol.

Vilela, LR, Lima, IV, Kunsch, É.B., Pinto, HPP, de Miranda, AS, Vieira, É.LM, de Oliveira, ACP, Moraes, MFD, Teixeira, AL a Moreira, FA (2017) , Antikonvulzívny účinok kanabidiolu v pentylenetetrazolovom modeli: Farmakologické mechanizmy, elektroencefalografický profil a hladiny cytokínov v mozgu. epilepsie Behave. EB 75, 29-35.

Vinogradova, LV a van Rijn, CM (2015). Dlhodobý účinok modifikujúci ochorenie. \ T endokanabinoidovej agonistu WIN55,212-2 v potkaních modeloch audiogénnych epilepsie, Pharmacol. Rep 67, 501-503.

Wallace, MJ, Wiley, JL, Martin, BR a DeLorenzo, RJ (2001). Posúdenie úlohy CB1 receptory v Cannabinoid antikonvulzívne účinky. Eur. J. Pharmacol. 428, 51-57.

Wang, X., Wang, Y., Zhang, C., Liu, C., Zhao, B., Wei, N., Zhang, J.-G., a Zhang, K. (2016). CB1 Antagonizmus receptora zabraňuje dlhodobej hyperexcitabilite po poranení hlavy reguláciou systému Dynorphin-KOR a mGluR5 u krysích Hippocampus. Brain Res.

Whalley, BJ, Lin, H., Bell, L., Hill, T., Patel, A., Gray, RA, Elizabeth Roberts, C., Devinsky, O., Bazelot, M., Williams, CM, et al. , (2018). Druhovo špecifická citlivosť na kŕče vyvolané konope. Br. J. Pharmacol.

Yu, J., Swietek, B., Proddutur, A. a Santhakumar, V. (2016). zubaté Cannabinoid- citlivé interneuróny prechádzajú jedinečným a selektívnym posilňovaním vzájomnej synaptickej inhibície v experimentálnej oblasti epilepsie, Neurobiol. Dis. 89, 23-35.

Zareie, P., Sadegh, M., Palizvan, MR a Moradi-Chameh, H. (2018). Antikonvulzívne účinky endokanabinoidy; vyšetrovanie s cieľom určiť úlohu regulačných zložiek. \ t endokanabinoidovej metabolizmu pentylenetetrazolu vyvolaného tonicko-klonickými záchvatmi. METABO. Brain Dis.