Inhibítory MAGL vykazovali potenciálne terapeutické účinky na liečbu rakovinaneurodegeneratívne ochorenia, ischemické poranenia, zápal, bolesť, úzkosť, nauzea a abstinenčné príznaky (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
endokanabinoidovej interakcie systému
Monoacylglycerol lipáza degraduje 2-AG a kolokalizuje s CB1 receptory v mozgu (Savinainen, Saario, & Laitinen, 2012)
MAGL je exprimovaný v neurónoch a v astrocytoch s rôznymi funkciami v každom type bunky. Funguje ako vysoký 2-AG hydrolyzér, keď je exprimovaný v prvom a prevádza 2-AG na prostaglandíny, keď je exprimovaný v druhom (Viader et al., 2015).
MAGL, ako aj syntetizujúci enzým DAGLα, sa podieľajú na vývoji sietnice od raného postnatálneho vývoja až do dospelosti (Cécyre, Monette, Beudjekian, Casanova a Bouchard, 2014)
MAGL je nadmerne exprimovaný u ľudí rakovina bunky, moduluje rast nádoru a môže byť prognostickým indikátorom pre hepatocelulárny karcinóm (Nomura et al., 2010; Zhang et al., 2016; Zhu et al., 2016)
Nadmerná expresia MAGL v glutamátergických neurónoch myšieho hipokampu znížila hladiny 2-AG, ktoré zhoršujú depolarizáciu indukovanú supresiu excitácie s úzkosťsúvisiace správanie (Guggenhuber et al., 2015)
Inhibícia MAGL zvyšuje 2-AG v mozgu a downreguluje CB1 expresia receptora ovplyvňujúca dlhodobú synaptickú plasticitu a správanie pri učení (Griebel et al., 2015; Liu et al., 2016; Pan et al., 2011; Zhong et al., 2011)
Inhibícia MAGL pôsobí proti inzulínovej rezistencii bez narušenia správania pri prijímaní potravy u zvierat (Taschler et al., 2011).
Na rozdiel od inhibície FHHA, predĺžená inhibícia MAGL znižuje alebo odstraňuje jeho analgetické vlastnosti, ktoré spôsobujú toleranciu a CB1 desenzibilizácia receptora (Schlosburg et al., 2010)
Alzheimerje
Jedna terapeutická indikácia pre CB2 je stimulácia odstraňovania plaku amyloidu pomocou makrofágov. Podobné účinky boli pozorované 2AG a MAGL inhibítory (Chen et al., 2012).
bolesť
Inhibítory MAGL vykazovali potenciálne terapeutické účinky na liečbu rakovinaneurodegeneratívne ochorenia, ischemické poranenia, zápal, bolesť, úzkosť, nauzea a abstinenčné príznaky (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013)
pankreasu rakovina
U ľudských pacientov, vysoká CB1 expresia v pankreatickom tkanive rakovina bunky boli spojené so zníženým prežitím. Podobne, nízke úrovne endokanabinoidovejenzýmu FAAH a MAGL boli spojené so zníženým prežitím. Je zaujímavé, anandamid a 2AG hladiny pankreasu rakovina, Nakoniec, na rozdiel od CB1 výraz v rakovina bunky, nízke CB1 v nervovom tkanive bolo spojené so zvýšením rakovina bolesť, ale tiež zvýšené prežitie (Michalski et al., 2008). Mechanistická hodnota týchto korelácií zostáva objasnená
psychóza a schizofrénie
DAGL a NAPE sú downregulované, zatiaľ čo MAGL a FAAH sú upregulované u jedincov, ktorí mali prvú epizódu psychóza (Bioque a kol., 2013).
Referencie:
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M.,… Štúdia FLAMM-PEPs Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Salud Mental. (2013). periférne endokanabinoidovej systémovej dysregulácie v prvej epizóde Psychóza. Neuropsychofarmakológia: Oficiálna publikácia American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Cécyre, B., Monette, M., Beudjekian, L., Casanova, C., & Bouchard, J.-F. (2014). Lokalizácia diacylglycerol lipázy alfa a monoacylglycerol lipázy počas postnatálneho vývoja sietnice potkanov. Hranice v Neuroanatomy, 8. https://doi.org/10.3389/fnana.2014.00150
Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., Chen, C. (2012). Monoacylglycerolová lipáza je terapeutickým cieľom Alzheimerchoroby. Mobilné Správy, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030
Griebel, G., Pichat, P., Beeské, S., Leroy, T., Redon, N., Jacquet, A.,… Escoubet, J. (2015). Selektívna blokáda hydrolýzy. \ T endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol zhoršuje výkonnosť učenia a pamäti a súčasne produkuje antinociceptívnu aktivitu u hlodavcov. Vedecké správy, 5. https://doi.org/10.1038/srep07642
Guggenhuber, S., Romo-Parra, H., Bindila, L., Leschik, J., Lomazzo, E., Remmers, F.,… Lutz, B. (2015). Porucha 2-AG Signalizácia v hipokampálnych glutamátergických neurónoch: Zhoršenie úzkosť-Like Behavior a Nezmenená citlivosť na záchvaty. International Journal of Neuropsychopharmacology, 19(2). https://doi.org/10.1093/ijnp/pyv091
Kohnz, R. a Nomura, DK (2014). Chemické prístupy k terapeutickému zameraniu metabolizmu a signalizácie endokanabinoidovej 2-AG a eikosanoidy. Hodnotenie chemickej spoločnosti, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a
Liu, X., Chen, Y., Vickstrom, CR, Li, Y., Viader, A., Cravatt, BF, & Liu, Q. (2016). Koordinovaná regulácia endokanabinoidovejsprostredkovaná retrográdna synaptická supresia v mozočku neuronálnou a astrocytovou monoacylglycerol lipázou. Vedecké správy, 6. https://doi.org/10.1038/srep35829
Michalski, CW, Oti, FE, Erkan, M., Sauliunaite, D., Bergmann, F., Pacher, P., Batkai, S., Müller, MW, Giese, NA, Friess, H., et al. (2008). kanabinoidy v pankrease rakovina: korelácia s prežitím a. \ t bolesť, Int. J. rakovina 122, 742-750.
Mulvihill, MM, & Nomura, DK (2013). Terapeutický potenciál inhibítorov monoacylglycerol lipázy. Vedy o živote, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025
Nomura, DK, Long, JZ, Niessen, S., Hoover, HS, Ng, S.-W., & Cravatt, BF (2010). Monoacylglycerol lipáza reguluje sieť mastných kyselín, ktorá podporuje rakovina patogenézy. Bunka, 140(1), 49-61. https://doi.org/10.1016/j.cell.2009.11.027
Pan, B., Wang, W., Zhong, P., Blankman, JL, Cravatt, BF a Liu, Q. (2011). Zmeny z endokanabinoidovej signalizácia, synaptická plasticita, učenie a pamäť u myší s knockoutovanými monoacylglycerolovými lipázami. The Journal of Neuroscience, 31(38), 13420-13430. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2075-11.2011
Savinainen, JR, Saario, SM, & Laitinen, JT (2012). Serínové hydrolázy MAGL, ABHD6 a ABHD12 ako strážcovia 2-arachidonoylglycerolu signalizujúce cez Cannabinoid receptory. Acta Physiologica (Oxford, Anglicko), 204(2), 267-276. https://doi.org/10.1111/j.1748-1716.2011.02280.x
Schlosburg, JE, Blankman, JL, Long, JZ, Nomura, DK, Pan, B., Kinsey, SG,… Cravatt, BF (2010). Chronická blokáda monoacylglycerol lipázy spôsobuje funkčný antagonizmus endokanabinoidovej Systém. Nature Neuroscience, 13(9), 1113-1119. https://doi.org/10.1038/nn.2616
Taschler, U., Radner, FPW, Heier, C., Schreiber, R., Schweiger, M., Schoiswohl, G.,… Zimmermann, R. (2011). Deficit monoglyceridu lipázy u myší zhoršuje lipolýzu a oslabuje diétne indukovanú inzulínovú rezistenciu. Journal of Biological Chemistry, 286(20), 17467-17477. https://doi.org/10.1074/jbc.M110.215434
Viader, A., Blankman, JL, Zhong, P., Liu, X., Schlosburg, JE, Joslyn, CM,… Cravatt, BF (2015). Metabolická interakcia medzi reguláciami astrocytov a neurónov endokanabinoidovej Akcie. Bunkové správy, 12(5), 798-808. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2015.06.075
Zhang, J., Liu, Z., Lian, Z., Liao, R., Chen, Y., Qin, Y.,… Gong, J. (2016). Monoacylglycerol lipáza: Nový potenciálny terapeutický cieľ a prognostický indikátor pre hepatocelulárny karcinóm. Vedecké správy, 6. https://doi.org/10.1038/srep35784
Zhong, P., Pan, B., Gao, X., Blankman, JL, Cravatt, BF, & Liu, Q. (2011). Genetická delécia monoacylglycerol lipázy sa mení endokanabinoidovej-sprostredkované synaptické retrográdne depresia v mozočku. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4847-4855. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.215509
Zhu, W., Zhao, Y., Zhou, J., Wang, X., Pan, Q., Zhang, N., Wang, L. (2016). Monoacylglycerol lipáza podporuje progresiu hepatocelulárneho karcinómu prostredníctvom NF-KB-sprostredkovaného epitelového-mezenchymálneho prechodu. Journal of Hematology & Oncology, 9. https://doi.org/10.1186/s13045-016-0361-3
