dospievania
Štúdie na zvieratách
Zapojenie ECS
U dospievajúcich (postnatálny deň 25-39) potkanov denné injekcie syntetických látok CB1/CB2 agonista CP55,940 0.4 (XNUMX mg / kg) alebo CB1 antagonista AM251 (0.5 mg / kg) znížil sociálnu schopnosť, ale to neprežilo do dospelosti, čo naznačuje prechodný účinok (Cossio et al., 2019).
U dospievajúcich potkanov (po narodení 35 až 45 dní), ktorí boli liečení 5 mg / kg AM251, však došlo k zmenám dospelých kortikolimbických dospelých endokanabinoidovej signalizácia so signifikantným poklesom AEA amygdalaru, zvýšením AEA hypotalamu a zvýšením prefrontálnej kortikálnej expresie CB1R (Lee et al., 2015).
Intermitentná expozícia alkoholu u dospievajúcich potkanov sa znížila CB1 a PPARa a zvýšil sa CB2 v slezine u dospelých potkanov. Navyše PEAExpresia degradácie fosfolipázy D bola vyššia u samíc potkanov vystavených alkoholu a nižšia u samcov (Pavón et al., 2016).
U potkanov CB1 Získanie funkčnej mutácie F238L spôsobí, že potkany prejavujú dospievajúce správanie (typické vysoké riziko / hľadanie novosti, zvýšená interakcia medzi kolegami, zvýšená impulzivita a zvýšená citlivosť na odmenu za liek a neodplatenú odmenu) do dospelosti, zatiaľ čo čiastočná inhibícia CB1 aktivita normalizovala správanie k fenotypu divého typu (Schneider et al., 2015). To vyvoláva zaujímavú hypotézu, že CB1 aktivita môže sprostredkovať / riadiť správanie adolescentov.
Vystavenie dospievajúcich potkanov Cannabinoid agonista receptora WIN 55, 212-2 (0.1, 0.3 alebo 1.0 mg / kg, ip) počas 14 dní počas dospievania (tj od postnatálneho dňa 30-44) spôsobil významné poruchy spánku, keď sa zvieratá dospeli (post- pôrodný deň 80). Patria sem znížená bdelosť a zlepšený spánok s rýchlym pohybom očí. Okrem toho značenie NeuN, markera postmitotických neurónov, bolo významne zvýšené dorsomediálne hypotalamové jadro potkanov ošetrených WIN 55, 212-2 (Macías-Triana a kol., 2020), čo naznačuje, že nadmerné Cannabinoid Aktivácia receptora počas dospievania môže v neskoršom živote trvalo ovplyvňovať spánkové vzorce a neuronálnu aktivitu.
V akútnych prípravkoch jadra podľa dospievajúcich, ale nie dospelých, myši WIN 55, 212-2 dlhodobo vyvolali depresia, V dorsolaterálnom striatu WIN 55, 212-2 nevyvolávalo dlhodobé vyvolanie depresia u dospievajúcich aj dospelých. Tieto účinky boli sprevádzané zníženou expresiou CB1 a zvýšil sa endokanabinoidovej tón v oboch oblastiach mozgu (Zhang et al., 2015). Tieto výsledky môžu spolu poskytnúť niektoré mechanické informácie o relatívnej zraniteľnosti adolescentov voči kanabisu /Cannabinoid zneužívanie.

Rastlina kanabinoidy
U dospievajúcich potkanov (po narodení 35 dní), ale nie pre dospelých (po narodení po 65 dňoch), THC (2.5 mg / kg s eskaláciou na 10 mg / kg, dvakrát denne, ip) vyvolané dlhodobé zmeny správania pripomínajúce schizofrenické správanie u ľudí (Renard et al., 2014, 2016). Aj keď to naznačuje THC byť rizikovým faktorom rozvoja schizofrénie u dospievajúcich treba poznamenať, že použité dávky sú z hľadiska ľudských štandardov neuveriteľne vysoké.
Dospievajúce (postnatálne 29-43 dni) myši, ktorým bola podaná injekcia THC (2.5 mg / kg s eskaláciou na 10 mg / kg, ip) vykazoval hyperpolarizovaný pokojový membránový potenciál, znížil rýchlosť spontánneho pálenia, zvýšil prahovú hodnotu pálenia indukovanú prúdom a znížil depolarizačnú reakciu na NMDA v hlbokej vrstve predimbických prefrontálnych kortexových neurónov analyzovaných záznamami s aktuálnymi svorkami (Pickel et al., 2019). Aj keď tieto výsledky môžu poskytnúť mechanické vysvetlenie sociálnej dysfunkcie pozorovanej u dospievajúcich chronicky užívajúcich kanabis, je potrebné poznamenať, že použité dávky sú neuveriteľne vysoké pre ľudské štandardy.
U dospievajúcich potkanov účinok dobrovoľného orálneho podávania THC bola testovaná spotreba (ad lib) na vývoj správania. Dospievajúce potkany oboch pohlaví konzumovali dosť THC vyvolať akútnu podchladenie, analgetikum a lokomotorickú odpoveď, a to do 15 dní prístupu k THC- želatína v dospievaní mala za následok zníženie regulácie CB1 v dospelosti spôsobom špecifickým pre pohlavie a oblasť mozgu. Je pozoruhodné, THC konzumácia dospievajúcimi samcami potkanov a nie samicami potkanov viedla k zhoršeniu správania Pavlovianovho prediktívneho odmeňovania v dospelosti, čo zodpovedá strate špecifickej pre mužov CB1- exprimujúce synaptické terminály vGlut-1 vo ventrálnej oblasti tegmentálu (VTA). Dobrovoľná orálna konzumácia THC počas dospievania je spojená s poruchou správania závislou od pohlavia v dospelosti (Kruse et al., 2019).
Dospievajúce (postnatálne 35-49 dni) myši, ktorým bola podaná injekcia THC (3 mg / kg s eskaláciou na 12 mg / kg, sc) a súčasne vystavené stresu (nútené plávanie, zavesenie chvosta alebo zadržanie) vykazovalo v dospelosti zhoršené strach. To súviselo so zníženou neuronálnou aktivitou v bazolaterálnom amygdale (BLA) a infralimbickom prefrontálnom kortexe, čo naznačuje dlhodobú dysreguláciu strachu. Toto bolo podporené zvýšením nezrelých dendritických chrbtičiek v pyramidálnych neurónoch BLA (Saravia et al., 2018). Výsledky naznačujú, že kombinované užívanie kanabisu adolescentmi a stres môžu viesť k dlhodobému užívaniu úzkosť pri poruchách je potrebné poznamenať, že použité dávky sú pre ľudské štandardy neuveriteľne vysoké.
U potkanov, dospievajúci THC expozícia môže viesť k neobvyklému správaniu, napr depresia u dospelých. toto depresia môže byť zachránený / potlačený inhibíciou FAAH (zabránenie rozpadu AEA). Záchranu, ktorú sprostredkovala FAAH depresia Vyžaduje CB1 aktivácia a zahŕňa obnovenie kortikálnej synaptickej plasticity a hipokampálnej neurogenézy (Cuccurazzu et al., 2018).
Dospelé potkany (postnatálny deň 70) a dospievajúce potkany (deň 37) vykazujú rozdielne farmakokinetické reakcie na injekciu THC (stúpajúce dávky 0.5, 1.6 a 5 mg / kg, ip). Pri 5 mg / kg THC dosiahla 50% vyššie plazmatické koncentrácie u dospievajúcich a dospelých. Podobný účinok bol pozorovaný v bielkom tukovom tkanive. Naopak, mozog THC hladiny boli o 40-60% nižšie u dospievajúcich. Pečeňové mikrozómy dospievajúcich myší premenené A9-THC na 11-COOH-THC dvakrát rýchlejšie ako mikrozómy dospelých. Mozog dospievajúcich myší navyše obsahoval vyššie hladiny mRNA transportéra viacerých liekov Abcg2, ktorý môže vylučovať A9-THC z mozgu a claudínu-5, proteínu, ktorý prispieva k integrite hematoencefalickej bariéry. Výsledky poukazujú na existenciu viacerých rozdielov v distribúcii a metabolizme A9-THC medzi dospievajúcimi a dospelými samcami hlodavcov (Torrens et al., 2020).
Nikotín / tabak a THC/ kanabis sa často konzumuje spolu. U potkanov THC- indukovaná supresia pohybovej aktivity bola oslabená predexpozíciou nikotínu u dospelých, ale nie u dospievajúcich mužov. THC- indukovaná supresia lokomotorickej aktivity bola zosilnená predexpozíciou nikotínu u adolescentov bez účinkov THC alebo nikotín pozorovaný u dospelých žien. THC zvýšené IR c-Fos v caudate, nucleus accumbens, stria terminalis, septum, amygdala, hypotalamus a thalamus. Predbežná expozícia nikotínu tento účinok zosilnila vo všetkých regiónoch. Niekoľko oblastí mozgu vykazovalo vekové a pohlavné rozdiely v c-Fos IR, takže expresia bola vyššia u dospelých ako adolescentov a žien ako mužov (Miladinovic et al., 2020). Takže množstvo crosstalk medzi nikotínom a THC Zdá sa, že závisí od veku a pohlavia.

Štúdie na ľuďoch
Rastlina kanabinoidy
Systematické hodnotenie užívania kanabisu u dospievajúcich dospelo k záveru, že: a) užívanie kanabisu môže mať škodlivé účinky na kognitívne funkcie po akútnych intoxikáciách ab) pretrvávajúca abstinencia môže zlepšiť narušenú kognitívnu funkciu (Lorenzetti et al., 2020).
Psychologická štúdia porovnávala akútne účinky kanabisu u dospievajúcich (n = 20; 16-17 ročných) a dospelých (n = 20; 24-28 ročných) mužov kanabisu u placebom kontrolovaného dvojito slepého kríža - nad dizajn. Po vdýchnutí odpareného aktívneho alebo placebového kanabisu účastníci dokončili úlohy hodnotiace priestorovú pracovnú pamäť, epizodickú pamäť a inhibíciu odozvy, spolu s meraním krvného tlaku a srdcového rytmu, psychotomimetickými symptómami a subjektívnymi účinkami drog (napríklad „ukameňovaní“, „chcú mať kanabis) ,). Výsledky ukázali, že u aktívneho kanabisu sa dospievajúci cítili menej ukameňovaní a zaznamenali menej psychotomimetických symptómov ako dospelí. Ďalej, dospelí, ale nie dospievajúci, boli počas aktívneho sedenia na kanabise (pred podaním a po podaní drogy) viac znepokojení a menej ostražití. Po kanabise bolo kognitívne poškodenie (reakčný čas v priestorovej pracovnej pamäti a stiahnutie prózy po oneskorení) väčšie u dospelých ako adolescentov. Naproti tomu kanabis zhoršil presnosť inhibície odpovede u dospievajúcich, ale nie u dospelých. Navyše po podaní lieku adolescenti nevykazovali sýtost; namiesto toho chceli viac kanabisu bez ohľadu na to, či užili kanabis aktívny alebo placebo, zatiaľ čo u dospelých sa opak opakoval. Tieto kontrastné profily odolnosti adolescentov (otupené subjektívne, pamäťové, fyziologické a psychotomimetické účinky) a zraniteľnosť (nedostatok sýtosti, narušené inhibičné procesy) ukazujú určitý stupeň translácie z predklinických nálezov a môžu prispievať k zvýšenému užívaniu kanabisu u adolescentov (Mokrysz et al., 2016).

literatúra:
Cossio, D., Stadler, H., Michas, Z., Johnston, C., a Lopez, HH (2019). Prerušenie systému endokanabinoidovej systém v ranom dospievaní negatívne ovplyvňuje spoločenskú schopnosť. Pharmacol. Biochem. Behave. 188, 172832.
Cuccurazzu, B., Zamberletti, E., Nazzaro, C., Prini, P., Trusel, M., Grilli, M., Parolaro, D., Tonini, R. a Rubino, T. (2018). Dospelé bunkové neuroadaptácie indukované dospievajúcim THC Expozícia u samíc potkanov sa zachráni zlepšením anandamid signalizácia. Int. J. Neuropsychopharmacol.
Kruse, LC, Cao, JK, Viray, K., Stella, N., a Clark, JC (2019). Dobrovoľná orálna konzumácia A9-tetrahydrokanabinolu dospievajúcimi potkanmi zhoršuje v dospelosti prediktívne správanie pri odmeňovaní. Neuropsychopharmacol. Off. Nakl. Am. Zb. Neuropsychopharmacol.
Lee, TT-Y., Hill, MN, Hillard, CJ a Gorzalka, BB (2015). Prerušenie peri adolescenta endokanabinoidovej signalizácia moduluje dospelých neuroendokrinných a behaviorálnych reakcií na stres u samcov potkanov. Neuropharmacology 99, 89–97.
Lorenzetti, V., Hoch, E. a Hall, W. (2020). Užívanie kanabisu u dospievajúcich, kognícia, zdravie mozgu a výsledky vzdelávania: Prehľad dôkazov. Eur. Neuropsychopharmacol. J. Eur. Zb. Neuropsychopharmacol.
Macías-Triana, L., Romero-Cordero, K., Tatum-Kuri, A., Vera-Barrón, A., Millán-Aldaco, D., Arankowsky-Sandoval, G., Piomelli, D. a Murillo- Rodríguez, E. (2020). Vystavenie Cannabinoid agonista WIN 55, 212-2 u dospievajúcich potkanov spôsobuje zmeny spánku, ktoré pretrvávajú až do dospelosti. Eur. J. Pharmacol. 172911.
Miladinovic, T., Manwell, LA, Raaphorst, E., Malecki, SL, Rana, SA a Mallet, PE (2020). Účinky chronickej expozície nikotínu na A9-tetrahydrokanabinolom indukovanú lokomotorickú aktivitu a nervovú aktiváciu u samcov a samíc adolescentov a dospelých potkanov. Pharmacol. Biochem. Behave. 172931.
Mokrysz, C., Freeman, TP, Korkki, S., Griffiths, K., a Curran, HV (2016). Sú dospievajúci zraniteľnejší voči škodlivým účinkom kanabisu ako dospelí? Štúdia s ľudským mužom kontrolovaná placebom. Transl. Psychiatry 6, e961.
Pavón, FJ, Marco, EM, Vázquez, M., Sánchez, L., Rivera, P., Gavito, A., Mela, V., Alén, F., Decara, J., Suárez, J., a kol. , (2016). Účinky intermitentného vystavenia alkoholu alkoholu adolescentom na jeho expresiu endokanabinoidovej Proteíny súvisiace so signalizáciou v slezine mladých dospelých potkanov. PloS One 11, e0163752.
Pickel, VM, Bourie, F., Chan, J., Mackie, K., Lane, D., a Wang, G. (2019). Chronická adolescentná expozícia ∆9-tetrahydrokanabinolu sa znižuje NMDA aktuálna a extrasynaptická plazmatická hustota NMDA GluN1 podjednotky v prelimbickej kôre dospelých samcov myší. Neuropsychopharmacol. Off. Nakl. Am. Zb. Neuropsychopharmacol.
Renard, J., Krebs, M.-O., Le Pen, G., a Jay, TM (2014). Dlhodobé následky dospievania Cannabinoid expozícia v psychopatológii dospelých. Predná. Neurosci. 8, 361.
Renard, J., Rosen, LG, Loureiro, M., De Oliveira, C., Schmid, S., Rushlow, WJ, a Laviolette, SR (2016). dospievajúci Cannabinoid Expozícia vyvoláva v subfrontálnom kortexe pretrvávajúci subkortikálny hyper-dopaminergný stav a súvisiace molekulárne adaptácie. Cereb. Cortex NY N 1991.
Saravia, R., Ten-Blanco, M., Julià-Hernández, M., Gagliano, H., Andero, R., Armario, A., Maldonado, R., a Berrendero, F. (2018). sprievodné THC a vystavenie stresu adolescentom indukuje zhoršené vyhynutie strachu a súvisiace neurobiologické zmeny v dospelosti. Neuropharmacology.
Schneider, M., Kasanetz, F., Lynch, DL, Friemel, CM, Lassalle, O., Hurst, DP, Steindel, F., Monory, K., Schäfer, C., Miederer, I., a kol. (2015). Vylepšená funkčná činnosť EÚ Cannabinoid Receptor typu 1 sprostredkuje dospievajúce správanie. J. Neurosci. Off. J. Soc. Neurosci. 35, 13975 - 13988.
Torrens, A., Vozella, V., Huff, H., McNeil, B., Ahmed, F., Ghidini, A., Mahler, SV, Huestis, MA, Das, A. a Piomelli, D. (2020) ). Porovnávacia farmakokinetika A9-tetrahydrokanabinolu u dospievajúcich a dospelých samcov myší. J. Pharmacol. Exp. Ther.
Zhang, X., Feng, Z.-J. a Chergui, K. (2015). Indukcia Cannabinoid- a N-metyl-d-aspartátovým receptorom dlhodobo sprostredkované depresia v oblasti Nucleus Accumbens a Dorsolateral Striatum závisí od regiónu a veku. Int. J. Neuropsychopharmacol. Off. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.