U ľudí je jeden nukleotidový polymorfizmus (SNP) v amidochloridoch mastných kyselín (FAAH), C385A alebo rs324420 všeobecne spojený so zvýšeným rizikom funkčných gastrointestinálnych porúch všeobecne (P = 0.01) a špecifickejšie so syndrómom dráždivého čreva typu hnačky. (IBS) (P = 0.008) a IBS zmiešaného typu (P = 0.01). Pretože táto mutácia znižuje funkčnú expresiu FAAH a FAAH je hlavným degradujúcim enzýmom pre anandamid to naznačuje zapojenie endokanabinoidovej v gastrointestinálnej funkcii (Camilleri et al., 2008).

DAGLa sa exprimuje v enterickom nervovom systéme vrátane gastrointestinálneho traktu. Geneticky zápcha myši a CB1 deficientné myši zvrátili svoje symptómy pomalej gastrointestinálnej motility, intestinálnej kontraktility a zápchy po inhibícii DAGLa. Tieto účinky boli sprostredkované 2-AG a CB1 receptory (Bashashati et al., 2015).

Polymorfizmy (malé, jednoduché nukleotidové mutácie) v. \ T CB1 gén / receptor sú spojené s citlivosťou na rozvoj Crohnovej choroby, čo naznačuje zapojenie endokanabinoidovej v Crohnovej chorobe (Storr et al., 2010).

Intracerebrovaskulárna aplikácia. \ T anandamid a 2AG pri vredoch vyvolaných etanolom sa javia ako gastro-protektívne, čo svedčí o zapletení endokanabinoidy v centrálnom nervovom systéme (Gyires a Zádori, 2016).

U pacientov s hnačkou typu IBS vyššie hladiny 2AG a nižšie úrovne OAS a PEA boli nájdené. Na rozdiel od toho pacienti s IBS typu zápchy mali vyššie hladiny OAS a nižšie úrovne FAAH. tiež PEA hladiny boli nepriamo korelované s abdominálnou bolesť naznačujúc výrazné zapojenie. \ t endokanabinoidovej systém v patofyziológii IBS (Fichna et al., 2013).

Okrem CB1 a CB2, existujú dôkazy pre zapojenie PPAR a TRPV1 u Crohnovej choroby (de Fontgalland et al., 2014; Schicho and Storr, 2014) Pacienti s Crohnovou chorobou významne znížili hladiny anandamid, ale nie 2AG or PEA, podporujúce úlohu. \ t endokanabinoidovej v Crohnovej chorobe (Di Sabatino et al., 2011).

CannabinoidZdá sa, že sprostredkované zníženie gastrointestinálnej motility je sprostredkované CB1 ale nie CB2 (Aviello et al., 2008).

CB1 a TRPV1 signalizácia sú obidve potrebné na rozvoj viscerálnej hyperalgézie vyvolanej stresom a TRPV4 a TRPA1 môžu byť tiež zahrnuté (Lin et al., 2013).

TRP receptory (TRPV1-4, TRPA1, TRPM8) sú klasicky známe svojou úlohou v bolesť môže byť tiež zapojený do zápalu. TRP sa viažu na väčšinu rastlín kanabinoidy a endokanabinoidy s rôznymi afinitami (De Petrocellis a kol., 2011, 2012), pričom sa predbežne stanovili vynikajúce ciele a rastlinné \ t kanabinoidy vynikajúce podklady pre bolesť a manažment zápalu.

Štúdia na myšiach ukázala, že GPR55 sa podieľa na neurogénnych črevných kontrakciách (Ross et al., 2012).

U myší selektívna inhibícia FAAH inhibovala motilitu hrubého čreva (Fichna et al., 2014).

Mnohí pacienti s Crohnovou chorobou si sami podávajú kanabis, čo naznačuje úlohu kanabinoidy pri liečbe Crohnovej choroby alebo pri zmiernení jej symptómov. Hoci mnohí pacienti zaznamenali symptomatické zlepšenie brušnej dutiny bolesť (83.9%), abdominálne kŕče (76.8%), kĺb bolesť (48.2%) a hnačky (28.6%) bolo užívanie kanabisu tiež spojené so zvýšenou hospitalizáciou (Storr et al., 2014). To by sa dalo vysvetliť tak, že kanabis (alebo nosič, ktorý prichádza do neho, napríklad tabak) je v Crohnovej škodlivine. Alternatívne môžu mať pacienti s ťažšou Crohnovou chorobou skôr sklon k užívaniu kanabisu na zmiernenie príznakov.

U potkanov intra-koloniálna aplikácia 1u na 10 mg / kg kanabisového extraktu v závislosti od dávky znížila závažnosť kolitídy, ale perorálna aplikácia nebola (Wallace et al., 2013). Tento účinok bol nezávislý od CB1 or CB2 receptory. Perorálny extrakt však zabránil poškodeniu žalúdka vyvolanému NSAID pri dávke 10 mg / kg v a CB1- závislý spôsob. Extrakt z kanabisu sa tiež znížil viscerálne bolesť pri 3 mg / kg v a CB2- závisí od toho, čo naznačuje, že extrakt z kanabisu má výrazné priaznivé účinky pri gastrointestinálnych ochoreniach CB12-dependentné a nezávislé cesty (Wallace et al., 2013).

Je zaujímavé, že injekcia 100 mg / kg THC spôsobil silnú hnačku v roku 2004 CB1 deficientných myší, ale nie u kontrolných skupín, čo naznačuje komplexné zapojenie CB1 v regulácii intestinálneho tranzitu (Zimmer a kol., 1999).

Okrem THC, (relatívne) ne-psychotropné kanabinoidy ako je THCV, CBD a CBG majú protizápalové účinky pri experimentálnom črevnom zápale (Alhouayek a Muccioli, 2012).

V TNBS myšom modeli kolitídy, 5 mg / kg CBD ip dvakrát denne počas troch dní zmiernil kolitídu a podporoval endotelové a epiteliálne hojenie rán (Krohn et al., 2016). 

V DNBS myšom modeli kolitídy, orálne aj ip CBD zníženie poškodenia tkaniva a hypermotility čriev. CBD v extrakte bol účinnejší ako čistý CBD, čo naznačuje významný sprievodný účinok (Pagano et al., 2016). 

V LPS myšom modeli kolitídy, 10 mg / kg ip CBD znížená reaktívna glióza, regrutácia žírnych buniek a makrofágov, expresia TNFa a intestinálna apoptóza. Pri ulceróznej kolitíde pacientka rektálna biopsia tiež redukovala reaktívnu gliózu, aspoň čiastočne cez PPAR (De Filippis a kol., 2011).

U myší, CBD Zdá sa, že inhibuje intestinálnu motilitu v oboch CB1 závislé a nezávislé spôsoby (Fride et al., 2005).

CBG tlmí kolitídu na zvieracích modeloch, znižuje produkciu oxidu dusnatého v makrofágoch a znižuje tvorbu ROS v bunkách črevného epitelu, čo ukazuje terapeutický potenciál na liečbu gastrointestinálneho zápalu (Borrelli et al., 2013).

Referencie:

Alhouayek, M. a Muccioli, GG (2012). endokanabinoidovej systém pri zápalových ochoreniach čriev: od patofyziológie po terapeutickú príležitosť. Trends Mol. Med. 18, 615 – 625.

Aviello, G., Romano, B. a Izzo, AA (2008). kanabinoidy a gastrointestinálnu motilitu: štúdie na zvieratách a ľuďoch. Eur. Med. Pharmacol. Sci. 12 Suppl 1, 81-93.

Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M.,… Sharkey, KA (2015). inhibícia endokanabinoidovej biosyntéza: nový prístup k liečbe zápchy. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114

Borrelli, F., Fasolino, I., Romano, B., Capasso, R., Maiello, F., Coppola, D.,… Izzo, AA (2013). Prospešný účinok ne-psychotropnej rastliny Cannabinoid cannabigerol na experimentálne zápalové ochorenie čriev. Biochemická farmakológia, 85(9), 1306-1316. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2013.01.017

Camilleri, M., Carlson, P., McKinzie, S., Grudell, A., Busciglio, I., Burton, D., Baxter, K., Ryks, M., a Zinsmeister, AR (2008). Genetická variácia v endokanabinoidovej metabolizmus, gastrointestinálna motilita a pocit. Am. J. Physiol. Gastrointesti. Liver Physiol. 294, G13-19.

De Filippis, D., Esposito, G., Cirillo, C., Cipriano, M., De Winter, BY, Scuderi, C., Sarnelli, G., Cuomo, R., Steardo, L., De Man, JG a kol. (2011). Kanabidiol znižuje intestinálny zápal prostredníctvom kontroly neuroimunitnej osi. PloS One 6, e28159.

De Fontgalland, D., Brookes, SJ, Gibbins, I., Sia, TC a Wattchow, DA (2014). Neurochemické zmeny v inervácii humánnych mezenterických a submukóznych ciev v hrubom čreve pri ulceróznej kolitíde a Crohnovej chorobe. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointesti. Motil. Soc. 26, 731 – 744.

De Petrocellis, L., Ligresti, A., Moriello, AS, Allarà, M., Bisogno, T., Petrosino, S., Stott, CG, a Di Marzo, V. (2011). Účinky kanabinoidy a Cannabinoid- rozšírené kanabisové výťažky na TRP kanáloch a endokanabinoidovej metabolické enzýmy. Br. J. Pharmacol. 163, 1479 – 1494.

De Petrocellis, L., Orlando, P., Moriello, AS, Aviello, G., Stott, C., Izzo, AA a Di Marzo, V. (2012). Cannabinoid činnosti na TRPV kanáloch: účinky na TRPV3 a TRPV4 a ich potenciálny význam pre gastrointestinálny zápal. Acta Physiol. Oxf. Engl. 204, 255 – 266.

Di Sabatino, A., Battista, N., Biancheri, P., Rapino, C., Rovedatti, L., Astarita, G., Vanoli, A., Dainese, E., Guerci, M., Piomelli, D. a kol. (2011). Endogénny Cannabinoid u pacientov so zápalovým ochorením čriev. Mucosal Immunol. 4, 574 – 583.

Fichna, J., Wood, JT, Papanastasiou, M., Vadivel, SK, Oprocha, P., Sałaga, M., Sobczak, M., Mokrowiecka, A., Cygankiewicz, AI, Zakrzewski, PK a kol. (2013). endokanabinoidovej a Cannabinoidhladiny amidu mastných kyselín, ktoré korelujú s bolesť-priaznivé symptómy u pacientov s IBS-D a IBS-C: pilotná štúdia. PloS One 8, E85073.

Fichna, J., Sałaga, M., Stuart, J., Saur, D., Sobczak, M., Zatorski, H., Timmermans, J.-P., Bradshaw, HB, Ahn, K. a Storr, MA (2014). Selektívna inhibícia FAAH vyvoláva protihnačkový a antinociceptívny účinok sprostredkovaný endokanabinoidy a Cannabinoidamidy mastných kyselín. Neurogastroenterol. Motil. Off. J. Eur. Gastrointesti. Motil. Soc. 26, 470-481.

Fride, E., Ponde, D., Breuer, A. a Hanus, L. (2005). Periférne, ale nie centrálne účinky derivátov kanabidiolu: sprostredkovanie pomocou CB (1) a neidentifikovaných receptorov. Neuropharmacology 48, 1117-1129.

Gyires, K. a Zádori, ZS (2016). Úloha kanabinoidy pri obrane gastrointestinálneho sliznice a zápale. Akt. Neuropharmacol. 14, 935-951.

Krohn, RM, Parsons, SA, Fichna, J., Patel, KD, Yates, RM, Sharkey, KA a Storr, MA (2016). Abnormálny kanabidiol zmierňuje experimentálnu kolitídu u myší, podporuje hojenie rán a inhibuje nábor neutrofilov. J. Inflamm. Londa. Engl. 13, 21.

Lin, X.-, Wang, Y.-Q., Wang, H.-C., Ren, X.-Q., a Li, Y.-Y. (2013). Úloha endogénnej Cannabinoid systému v čreve. Sheng Li Xue Bao 65, 451-460.

Pagano, E., Capasso, R., Piscitelli, F., Romano, B., Parisi, OA, Finizio, S., Lauritano, A., Marzo, VD, Izzo, AA a Borrelli, F. (2016) , Perorálne aktívny extrakt z kanabisu s vysokým obsahom kanabidiolu zoslabuje chemicky indukovaný zápal čriev a hypermotilitu v myši. Predná. Pharmacol. 7, 341.

Ross, GR, Lichtman, A., Dewey, WL a Akbarali, HI (2012). Dôkaz pre domnelý Cannabinoid receptor (GPR55) sprostredkované inhibičné účinky na intestinálnu kontraktilitu u myší. farmakológia 90, 55-65.

Schicho, R., a Storr, M. (2014). Kanabis sa nachádza v liečbe Crohnovej choroby. Farmakológia 93, 1 – 3

Storr, M., Emmerdinger, D., Diegelmann, J., Pfennig, S., Ochsenkühn, T., Göke, B., Lohse, P., a Brand, S. (2010). Cannabinoid 1 receptor (CNR1) 1359 G / A polymorfizmus moduluje citlivosť na ulceróznu kolitídu a fenotyp pri Crohnovej chorobe. PloS One 5, e9453.

Storr, M., Devlin, S., Kaplan, GG, Panaccione, R. a Andrews, CN (2014). Užívanie kanabisu poskytuje zmiernenie symptómov u pacientov so zápalovým ochorením čriev, ale je spojené s horšou prognózou ochorenia u pacientov s Crohnovou chorobou. Inflamm. Bowel Dis. 20, 472 – 480.

Wallace, JL, Flannigan, KL, McKnight, W., Wang, L., Ferraz, JGP a Tuitt, D. (2013). Pro-rozlíšenie, ochranné a anti-nociceptívne účinky extraktu kanabisu v potkanom gastrointestinálnom trakte. J. Physiol. Pharmacol. Off. J. Pol. Physiol. Soc. 64, 167-175.

Zimmer, A., Zimmer, AM, Hohmann, AG, Herkenham, M. a Bonner, TI (1999). Zvýšená mortalita, hypoaktivita a hypoalgézia v roku 2008 Cannabinoid CB1 myší s vyradenými receptormi. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96, 5780-5785.