Inhibítory MAGL vykazovali potenciálne terapeutické účinky na liečbu rakovinaneurodegeneratívne ochorenia, ischemické poranenia, zápal, bolesť, úzkosť, nauzea a abstinenčné príznaky (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Expozícia nikotínu u potkanov zvýšila biosyntézu 2-AG vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). 2-AG znižuje signalizáciu GABA, zvyšuje citlivosť VTA na nikotín a zvyšuje senzibilizáciu uvoľňovania DA v nucleus accumbens. Inhibícia DAGL obnovila signalizáciu GABA vo VTA, čím sa DAGL stala zaujímavým cieľom liečby závislostí (Buczynski et al., 2016). Podľa tej istej línie odobratie morfínu zvýšilo expresiu DAGLα v potkaních nucleus accumbens a zvýšilo potlačenie inhibície vyvolané depolarizáciou, čo naznačuje, že 2-AG sprostredkuje tento proces (Wang et al., 2016). Ďalej štúdia, ktorá testovala účinky kokaínu na neuróny orexínu, našla veľmi podobné výsledky (Tung et al., 2016).

CB1 je najhojnejším receptorom spojeným s G-proteínom v častiach mozgu, ktoré sa najviac podieľajú na návykovom správaní, čo naznačuje súvislosť. Najmenej jedna genetická variácia / polymorfizmus v CB1 je spojená so zvýšenou väzbou na receptor a zvýšenou aktiváciou neurónov sprostredkovanou CB1 v prefrontálnej kôre (Hutchison et al., 2008). Expozícia alkoholu zvyšuje aktiváciu nucleus accumbens, ventromediálnu prefrontálnu kôru, orbitofrontálnu kôru a ventrálnu tegmentálnu oblasť a zvyšuje subjektívne zhodnotenie alkoholu. Podobné prepojenie s rizikom závislosti bolo hlásené pre opioidný receptor Mu, ktorý sa slabo viaže na THC, a preto ho možno považovať za kanabinoidný receptor (Hutchison a kol., 2008; Pertwee a kol., 2010).

Posmrtný výskum naznačuje, že hoci expresia nie je ovplyvnená, receptory CB1 sú hyperaktívne v jadre caudate a hypoaktívne v cerebellum alkoholikov (Erdozain et al., 2015).

Blokovanie signálu odmeny antagonistami CB1 blokuje dopaminergnú signalizáciu v nucleus accumbens a znižuje túžbu a konzumáciu alkoholu (odkaz v: Hutchison et al., 2008).

V jednej štúdii na potkanoch chronická stimulácia endokanabinoidného systému (Anandamid) znížila návykové správanie (hľadanie kokaínu), čo naznačuje úlohu endokanabinoidného systému pri potláčaní závislosti (Chauvet et al., 2014).

Myši geneticky nedostatočné na CB2, piť viac alkoholu (a jesť viac jedla), čo naznačuje, že CB2 by mohol byť cieľom liečby závislosti (Pradier et al., 2015). 

Referencie:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipáza inhibuje VTA dopamínové neuróny počas chronickej expozície nikotínu. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

Chauvet, C., Nicolas, C., Thiriet, N., Lardeux, MV, Duranti, A. a Solinas, M. (2014). Chronická stimulácia tónu endogénneho anandamidu redukuje relaps vyvolaný cue a stresom u potkanov. Int. J. Neuropsychopharmacol. Vypnuté. Sci. J. Coll. Int. Neuropsychopharmacol. CINP.

Chen, R., Zhang, J., Wu, Y., Wang, D., Feng, G., Tang, Y.-P., Chen, C. (2012). Monoacylglycerolová lipáza je terapeutickým cieľom Alzheimerchoroby. Mobilné Správy, 2(5), 1329-1339. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2012.09.030

Erdozain, AM, Rubio, M., Meana, JJ, Fernández-Ruiz, J. a Callado, LF (2015). Zmenená väzba receptora CB1 na G-proteíny v post-mortem caudate jadre a v malom mozgu alkoholových subjektov. J. Psychopharmacol. Oxf. Angl.

Hutchison, KE, Haughey, H., Niculescu, M., Schacht, J., Kaiser, A., Stitzel, J., Horton, WJ, a Filbey, F. (2008). Motivačný význam alkoholu: prekladanie účinkov genetického variantu do CNR1. Arch. Psychiatria 65, 841 – 850.

Kohnz, R. a Nomura, DK (2014). Chemické prístupy k terapeutickému zameraniu metabolizmu a signalizácie endokanabinoidovej 2-AG a eikosanoidy. Hodnotenie chemickej spoločnosti, 43(19), 6859-6869. https://doi.org/10.1039/c4cs00047a

Mulvihill, MM, & Nomura, DK (2013). Terapeutický potenciál inhibítorov monoacylglycerol lipázy. Vedy o živote, 92(8-9), 492-497. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2012.10.025

Pertwee, RG, Howlett, AC, Abood, ME, Alexander, SPH, Di Marzo, V., Elphick, MR, Greasley, PJ, Hansen, HS, Kunos, G., Mackie, K. a kol. (2010). Medzinárodná únia základnej a klinickej farmakológie. LXXIX. Kanabinoidné receptory a ich ligandy: okrem CBΌ a CB΍. Pharmacol. Rev. 62, 588–631.

Pradier, B., Erxlebe, E., Markert, A. a Rácz, I. (2015). Interakcia kanabinoidného receptora 2 a spoločenské prostredie moduluje chronické požívanie alkoholu. Behav. Brain Res. 287, 163–171.

Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E.,… Chiou, L.-C. (2016). Orexíny prispievajú k obmedzeniu stresom vyvolaného relapsu kokaínu endokanabinoidovejsprostredkovaná disinhibícia dopaminergných neurónov. Nature Communications, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199

Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., Gao, G.-D. (2016). endokanabinoidovej systém reguluje synaptický prenos v nucleus accumbens zvýšením expresie DAGL-a po krátkodobom horizonte morfium Odstúpenie. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969