DAGL je zodpovedná za biosyntézu 2-AG (Biernacki & Skrzydlewska, 2016).
DAGLα sa zvyčajne exprimuje na postsynaptických neurónoch s vyššou prítomnosťou v mozočku (Baggelaar et al., 2017), zatiaľ čo DAGLβ sa zvyčajne exprimuje na mikrogliách a makrofágoch. DAGL sa tiež podieľa na diferenciácii oligodendrocytov (Gomez et al., 2010).
Experimenty knockdownu Zebrafish DAGLα ukázali, že 2-AG moduluje tvorbu axónov v oblastiach stredného a zadného mozgu, čo naznačuje jeho implikáciu pri kontrole zraku a pohybu (Martella et al., 2016).
Inhibícia DAGL znížila pohyb neuroblastov v rastrálnej migračnej pare a keď sa pohybovali, pohybovali sa v náhodných smeroch. Tento účinok bol sprostredkovaný 2-AG a CB1 receptory a má dôležité dôsledky pre pochopenie vývoja CNS (Oudin, Gajendra a kol., 2011; Zhou a kol., 2015).
Oxydradikálny stres vyvolaný Nox vyvolal in vitro aktiváciu DAGLβ, čím sa zvýšila biosyntéza 2-AG (Matthews et al., 2016). DAGLβ moduluje prozápalové signálne kaskády a jeho inhibícia znižuje nociceptívne správanie na modeloch neuropatických a zápalových bolesť (Wilkerson a kol., 2016).
DAGL moduluje ako napr endokanabinoidyeikosanoidy a diacylglyceroly. Táto lipidová signalizácia moduluje synaptickú plasticitu, neurozápal a správanie súvisiace s bolesť, emócie a závislosti (Ogasawara et al., 2016). Inhibícia DAGL znižuje hladiny 2-AG, ako aj synaptickú plasticitu v hipokampe myší, čo naznačuje, že biosyntéza 2-AG na požiadanie moduluje retrográdnu signalizáciu (Baggelaar et al., 2015). DAGL bol spájaný so synaptickou plasticitou a retrográdnou signalizáciou v niekoľkých štúdiách (Gao et al., 2010; Marinelli et al., 2008; Oudin, Hobbs, & Doherty, 2011; Yoshino et al., 2011).
DAGL predĺžil životnosť a znížil oxidačný stres u Drosophily a C. elegans prostredníctvom TOR modulácie (Lin et al., 2014). DAGL modulácia bola spojená s vekovými procesmi aj v iných štúdiách (Gaveglio, Pascual, Giusto, & Pasquaré, 2016; Goncalves et al., 2008; Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2014, 2013; Pasquaré, Gaveglio, & Giusto , 2009)
Expozícia nikotínu u potkanov zvýšila biosyntézu 2-AG vo ventrálnej tegmentálnej oblasti (VTA). 2-AG znižuje signalizáciu GABA, zvyšuje citlivosť VTA na nikotín a zvyšuje senzibilizáciu uvoľňovania DA v nucleus accumbens. Inhibícia DAGL obnovila signalizáciu GABA vo VTA, čím sa DAGL stala zaujímavým cieľom liečby závislostí (Buczynski et al., 2016). Rovnakým riadkom Morphine stiahnutie zvýšilo expresiu DAGLα v nucleus accumbens potkana a zvýšilo potlačenie inhibície vyvolané depolarizáciou, čo naznačuje, že 2-AG sprostredkuje tento proces (Wang et al., 2016). Ďalej štúdia, ktorá testovala účinky kokaínu na neuróny orexínu, našla veľmi podobné výsledky (Tung et al., 2016).
Inhibítory DAGL boli navrhnuté na liečbu metabolických porúch v dôsledku ich účinkov na CB1 receptor cez 2-AG (Janssen & van der Stelt, 2016). Inhibítory DAGL sa môžu vyhnúť opätovnému dokrmovaniu myší nalačno, pričom majú podobný farmakokinetický profil ako CB1 inverzné agonisty (Deng et al., 2017). Existujú aj ďalšie štúdie, ktoré spájajú aktivitu DAGL a 2-AG s poruchami stravovania (Bisogno et al., 2013; Engeli et al., 2014). Inhibícia DAGL tiež vracia účinky na príjem potravy a rýchly pohyb očí do spánku u potkanov spôsobené stimulačnou proteázou aktivovaným receptorom 1 (PPAR-1) v laterálnom hypotalame. To naznačuje synergické akcie medzi PAR1 a 2-AG (Pérez-Morales, Fajardo-Valdez, Méndez-Díaz, Ruiz-Contreras a Prospéro-García, 2014).
DAGL a NAPE sú downregulované, zatiaľ čo MAGL a FAAH sú upregulované u jedincov, ktorí mali prvú epizódu psychóza (Bioque a kol., 2013).
DAGLa sa exprimuje v enterickom nervovom systéme vrátane gastrointestinálneho traktu. Geneticky zápcha myši a CB1 deficientné myši zvrátili svoje symptómy pomalej gastrointestinálnej motility, intestinálnej kontraktility a zápchy po inhibícii DAGLa. Tieto účinky boli sprostredkované 2-AG a CB1 receptory (Bashashati et al., 2015).
Myši s knockoutom DAGLα vykazovali zníženie 80-u 2-AG, zníženie AEA a zvýšenie strachu a úzkosť odpovede (Jenniches et al., 2016).
DAGL znížil svoju aktivitu v prítomnosti Ap1-40 oligoméry, čo vedie k nižším hladinám 2-AG, ktoré by mohli súvisieť s progresiou AD (Pascual, Gaveglio, Giusto, & Pasquaré, 2017).
Referencie:
Baggelaar, MP, Chameau, PJP, Kantae, V., Hummel, J., Hsu, K.-L., Janssen, F.,… van der Stelt, M. (2015). Vysoko selektívny reverzibilný inhibítor identifikovaný komparatívnou chemoproteomikou moduluje aktivitu diacylglycerol-lipázy v neurónoch. Journal of American Chemical Society, 137(27), 8851-8857. https://doi.org/10.1021/jacs.5b04883
Baggelaar, MP, van Esbroeck, ACM, van Rooden, EJ, Florea, BI, Overkleeft, HS, Marsicano, G.,… van der Stelt, M. (2017). Chemická proteomika Mapy Špecifická aktivita regiónu mozgu endokanabinoidovej Hydrolázy. Chemická biológia ACS, 12(3), 852-861. https://doi.org/10.1021/acschembio.6b01052
Bashashati, M., Nasser, Y., Keenan, CM, Ho, W., Piscitelli, F., Nalli, M.,… Sharkey, KA (2015). inhibícia endokanabinoidovej biosyntéza: nový prístup k liečbe zápchy. British Journal of Pharmacology, 172(12), 3099-3111. https://doi.org/10.1111/bph.13114
Biernacki, M., & Skrzydlewska, E. (2016). Metabolizmus endokanabinoidy. Postepy Higieny I Medycyny Doswiadczalnej (Online), 70(0), 830-843.
Bioque, M., García-Bueno, B., Macdowell, KS, Meseguer, A., Saiz, PA, Parellada, M.,… Štúdia FLAMM-PEPs Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Salud Mental. (2013). periférne endokanabinoidovej systémovej dysregulácie v prvej epizóde psychóza. Neuropsychofarmakológia: Oficiálna publikácia American College of Neuropsychopharmacology, 38(13), 2568-2577. https://doi.org/10.1038/npp.2013.165
Bisogno, T., Mahadevan, A., Coccurello, R., Chang, JW, Allarà, M., Chen, Y.,… Di Marzo, V. (2013). Nový fluorofosfonátový inhibítor biosyntézy endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol s potenciálnym anti-obezita účinky. British Journal of Pharmacology, 169(4), 784-793. https://doi.org/10.1111/bph.12013
Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY,… Parsons, LH (2016). Diacylglycerollipáza inhibuje VTA dopamínové neuróny počas chronickej expozície nikotínu. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113
Deng, H., Kooijman, S., van den Nieuwendijk, AMCH, Ogasawara, D., van der Wel, T., van Dalen, F., van der Stelt, M. (2017). Triazolové močoviny pôsobia ako inhibítory diacylglycerol-lipázy a zabraňujú opätovnému podávaniu vyvolanému nalačno. Journal of Medicinal Chemistry, 60(1), 428-440. https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.6b01482
Engeli, S., Lehmann, A.-C., Kaminski, J., Haas, V., Janke, J., Zoerner, AA,… Jordan, J. (2014). Vplyv príjmu tukov na diétu endokanabinoidovej u chudých a obéznych subjektov. obezita, 22(5), E70-E76. https://doi.org/10.1002/oby.20728
Gao, Y., Vasilyev, DV, Goncalves, MB, Howell, FV, Hobbs, C., Reisenberg, M.,… Doherty, P. (2010). Strata retrográdnosti endokanabinoidovej signalizácie a zníženej neurogenézy dospelých u knock-out myší s diacylglycerolovou lipázou. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 30(6), 2017-2024. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5693-09.2010
Gaveglio, VL, Pascual, AC, Giusto, NM a Pasquaré, SJ (2016). Zmeny modulácie kyseliny retinovej, dokozahexaénovej a arachidónovej v metabolizme jadrových lipidov súvisiace s vekom. Archívy biochémie a biofyziky, 604, 121-127. https://doi.org/10.1016/j.abb.2016.06.017
Gomez, O., Arevalo-Martin, A., Garcia-Ovejero, D., Ortega-Gutierrez, S., Cisneros, JA, Almazan, G., Molina-Holgado, E. (2010). Konštitutívna výroba endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol sa zúčastňuje diferenciácie oligodendrocytov. glia, 58(16), 1913-1927. https://doi.org/10.1002/glia.21061
Goncalves, MB, Suetterlin, P., Yip, P., Molina-Holgado, F., Walker, DJ, Oudin, MJ,… Doherty, P. (2008). Diacylglycerol lipáza -CB2 Cannabinoid dráha reguluje neurogénnu syntézu dospelých subventrikulárnych zón spôsobom závislým od veku. Molekulová a bunková neuroveda, 38(4), 526-536. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2008.05.001
Janssen, FJ a van der Stelt, M. (2016). Inhibítory diacylglycerol lipáz pri neurodegeneratívnych a metabolických poruchách. Listy o bioorganickej a liečivej chémii, 26(16), 3831-3837. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2016.06.076
Jenniches, I., Ternes, S., Albayram, O., Otte, DM, Bach, K., Bindila, L.,… Zimmer, A. (2016). úzkosť, Stres a strach Reakcia v myšiach so zníženým endokanabinoidovej Úrovniach. Biologická psychiatria, 79(10), 858-868. https://doi.org/10.1016/j.biopsych.2015.03.033
Lin, Y.-H., Chen, Y.-C., Kao, T.-Y., Lin, Y.-C., Hsu, T.-E., Wu, Y.-C.,… Wang H.-D. (2014). Diacylglycerol lipáza reguluje životnosť a odozvu oxidačného stresu inverznou moduláciou signalizácie TOR u Drosophila a C. elegans. Bunka starnutia, 13(4), 755-764. https://doi.org/10.1111/acel.12232
Marinelli, S., Pacioni, S., Bisogno, T., Di Marzo, V., Prince, DA, Huguenard, JR, & Bacci, A. (2008). The endokanabinoidovej 2-arachidonoylglycerol je zodpovedný za pomalú samovoľnú inhibíciu v neokortikálnych interneurónoch. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 28(50), 13532-13541. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.0847-08.2008
Martella, A., Sepe, RM, Silvestri, C., Zang, J., Fasano, G., Carnevali, O.,… Marzo, VD (2016). Dôležitú úlohu endokanabinoidovej signalizácia vo vývoji funkčného videnia a pohybu v zebrafish. FASEB Journal, 30(12), 4275-4288. https://doi.org/10.1096/fj.201600602R
Matthews, AT, Lee, JH, Borazjani, A., Mangum, LC, Hou, X., & Ross, MK (2016). Oxyradikálny stres zvyšuje biosyntézu 2-arachidonoylglycerolu: účasť NADPH oxidázy. American Journal of Physiology - Bunková fyziológia, 311(6), C960-C974. https://doi.org/10.1152/ajpcell.00251.2015
Ogasawara, D., Deng, H., Viader, A., Baggelaar, MP, Breman, A., den Dulk, H.,… van der Stelt, M. (2016). Rýchle a hlboké prepájanie signalizačných sietí mozgových lipidov akútnou inhibíciou diacylglycerol lipázy. Zborník Národnej akadémie vied Spojených štátov amerických, 113(1), 26-33. https://doi.org/10.1073/pnas.1522364112
Oudin, MJ, Gajendra, S., Williams, G., Hobbs, C., Lalli, G., & Doherty, P. (2011). endokanabinoidy regulujú migráciu neuroblastov odvodených od subventrikulárnej zóny v postnatálnom mozgu. Journal of Neuroscience: Úradný vestník Spoločnosti pre neurovedu, 31(11), 4000-4011. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5483-10.2011
Oudin, MJ, Hobbs, C., & Doherty, P. (2011). Závislé od DAGL endokanabinoidovej signalizácia: roly v axonálnej dráhe, synaptickej plasticite a dospelej neurogenéze. European Journal of Neuroscience, 34(10), 1634-1646. https://doi.org/10.1111/j.1460-9568.2011.07831.x
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM a Pasquaré, SJ (2014). Cannabinoid receptorovo závislý metabolizmus 2-arachidonoylglycerolu počas starnutia. Experimentálna gerontologia, 55, 134-142. https://doi.org/10.1016/j.exger.2014.04.008
Pascual, AC, Gaveglio, VL, Giusto, NM, & Pasquaré, SJ (s. F.). Metabolizmus 2-arachidonoylglycerolu je rôzne modulovaný oligomérnymi a fibrilárnymi konformáciami amyloidu beta v synaptických zakončeniach. Neurovedy. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2017.08.042
Pascual, AC, Gaveglio, Giusto, NM a Pasquaré, SJ (2013). Starnutie modifikuje enzymatické aktivity zapojené do metabolizmu 2-arachidonoylglycerolu. BioFactors, 39(2), 209-220. https://doi.org/10.1002/biof.1055
Pasquaré, SJ, Gaveglio, VL, & Giusto, NM (2009). Zmeny súvisiace s vekom v metabolizme kyseliny fosfatidovej v synaptozómoch mozgovej kôry potkanov. Archívy biochémie a biofyziky, 488(2), 121-129.
Pérez-Morales, M., Fajardo-Valdez, A., Méndez-Díaz, M., Ruiz-Contreras, AE, & Prospéro-García, O. (2014). 2-Arachidonoylglycerol do laterálneho hypotalamu zlepšuje znížený spánok u dospelých potkanov podrobených matkinej separácii. Neuroreport, 25(18), 1437-1441. https://doi.org/10.1097/WNR.0000000000000287
Subbanna, S., Psychoyos, D., Xie, S., & Basavarajappa, BS (2015). Postnatálna expozícia etanolu mení hladiny enzýmov metabolizujúcich 2-arachidonylglycerol a farmakologická inhibícia monoacylglycerol lipázy nespôsobuje neurodegeneráciu u novorodených myší. Journal of Neurochemistry, 134(2), 276-287. https://doi.org/10.1111/jnc.13120
Tung, L.-W., Lu, G.-L., Lee, Y.-H., Yu, L., Lee, H.-J., Leishman, E.,… Chiou, L.-C. (2016). Orexíny prispievajú k obmedzeniu stresom vyvolaného relapsu kokaínu endokanabinoidovejsprostredkovaná disinhibícia dopaminergných neurónov. Nature Communications, 7, 12199. https://doi.org/10.1038/ncomms12199
Wang, X.-Q., Ma, J., Cui, W., Yuan, W.-X., Zhu, G., Yang, Q., Gao, G.-D. (2016). endokanabinoidovej systém reguluje synaptický prenos v nucleus accumbens zvýšením expresie DAGL-a po krátkodobom horizonte Morphine Odstúpenie. British Journal of Pharmacology, 173(7), 1143-1153. https://doi.org/10.1111/bph.12969
Wilkerson, JL, Ghosh, S., Bagdas, D., Mason, BL, Crowe, MS, Hsu, KL,… Lichtman, AH (2016). Inhibícia piacylglycerol lipázy p reverzuje nociceptívne správanie v myších modeloch zápalových a neuropatických bolesť. British Journal of Pharmacology, 173(10), 1678-1692. https://doi.org/10.1111/bph.13469
Yoshino, H., Miyamae, T., Hansen, G., Zambrowicz, B., Flynn, M., Pedicord, D.,… Gonzalez-Burgos, G. (2011). Postsynaptická diacylglycerolová lipáza sprostredkováva retrográdu endokanabinoidovej potlačenie inhibície v myšacej prefrontálnej kôre. Journal of Physiology, 589(Pt 20), 4857-4884. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.212225
Zhou, Y., Oudin, MJ, Gajendra, S., Sonego, M., Falenta, K., Williams, G.,… Doherty, P. (2015). Regionálne účinky. \ T endokanabinoidovej, Signalizácia BDNF a FGF receptora na motility neuroblastov a navádzaní pozdĺž rostrálneho migračného prúdu. Molekulárne a bunkové neurovedy, 64, 32-43. https://doi.org/10.1016/j.mcn.2014.12.001
